全面探讨脂蛋白途径在健康代谢中的重要性
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《营养素》杂志最近发表了一项研究,对健康代谢中的脂蛋白途径进行了详尽的回顾。脂蛋白是由脂质和载脂蛋白结合而成的复合物,这些两亲性分子的核心由胆固醇酯和三酰甘油组成,外层是由磷脂和载脂蛋白结合的游离胆固醇双层膜。
脂蛋白的类型与功能
脂蛋白根据其密度和大小可以分为几种类型,包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白(a)(LP(a))。HDL和LDL是最小的脂蛋白,直径分别为8至12纳米(nm)和18至25纳米,而乳糜微粒是最大的脂蛋白,直径可达100至1200纳米。
食物中的脂质在胃肠道中被消化后进入肠粘膜,形成乳糜微粒,将三酰甘油运输到血液中。乳糜微粒在肌肉或脂肪组织中分解,形成乳糜微粒残余物,最终由肝细胞清除。
脂蛋白的合成与代谢
脂蛋白的合成主要在肝脏中进行,首先生成含有甘油三酯的VLDL,经过进一步加工,VLDL转变为中密度脂蛋白(IDL),随后变成LDL或LP(a)。VLDL负责运输体内生成的三酰甘油,而LDL则将胆固醇从肝脏运送到其他组织。由于LDL会引发动脉粥样硬化斑块的形成,它被视为心血管疾病(CVD)风险的生物标志物。相反,HDL通过逆向胆固醇转运(RCT)将胆固醇从外周组织运送回肝脏。
脂蛋白在合成后被分泌到血液中,然后运输、修饰并最终被清除。肝细胞和巨噬细胞通过内吞作用获取脂蛋白,并将其分解或利用。
脂蛋白与心血管疾病的关系
管理血液中LDL的主要途径是通过巨噬细胞吸收胆固醇酯。在巨噬细胞内,胆固醇酯最终转化为泡沫细胞,这些泡沫细胞可以储存游离胆固醇或通过转运体将其释放。高LDL水平会加剧动脉粥样硬化,而遗传和代谢因素会进一步恶化这种情况。增加的氧化LDL 1(LOX-1)表达可导致斑块不稳定、血栓形成和急性心血管事件。
动脉粥样硬化通过氧化应激激活模式识别受体,从而引发炎症反应。这些影响在肥胖者、老年人和糖尿病患者中尤为显著。氧化LDL不仅促进了白细胞的粘附和激活细胞凋亡,还会导致内皮功能障碍,并增加成纤维细胞和血管平滑肌细胞的胶原蛋白合成和细胞增殖。
血脂异常的管理
血脂异常在肥胖人群中很常见,增加了糖尿病和心血管疾病的风险。尽管肥胖和糖尿病血脂异常患者的HDL水平较低,但富含甘油三酯的脂蛋白(如LDL)的水平较高。血脂异常会增加心血管疾病的风险,特别是在患有2型糖尿病的患者中,也与肿瘤发展和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病相关。
虽然许多导致血脂异常的危险因素是不可改变的,例如衰老、性别、种族或由基因突变引起的家族性疾病,但新疗法的研究正逐渐展开。例如,基因疗法提供了一种修改与血脂异常相关的致病基因的有希望的方法。最近的动物研究显示,基因编辑技术在降低循环LDL和蛋白质转化酶枯草溶菌素/kexin 9型(PCSK9)水平方面取得了令人鼓舞的结果。
PCSK9是一种促进血液凝结、白细胞募集和血小板活化的酶,从而促进CVD进展并影响LDL受体的可用性。PCSK9抗体(如alirocumab、evolocumab和RNA分子inclisiran)已被证明可以降低LDL水平。
治疗选择与未来展望
他汀类药物通过抑制胆固醇合成来降低LDL水平,而依折麦布和贝特类药物则通过抑制脂质吸收来发挥作用。新型抗糖尿病疗法,如二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽1Ra(GLP-1Ra)激动剂以及GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素促泌肽(GIP)双受体激动剂,也被发现能有效控制血脂异常。这些药物可以单独使用或与降脂药物联合使用,可能有助于优化治疗方案,提高患者依从性,并带来更好的治疗效果。
脂质代谢与肠道微生物之间的关系是一个新兴的研究领域,可能会促进新疗法的开发。RCT作为治疗CVD的一种潜在方法,尽管目前没有数据完全支持HDL与CVD之间的相关性,但它仍然被视为一个重要的研究方向。载脂蛋白E(apoE)在RCT中起着关键作用,因为它与apoB一起有助于LDL的清除。ApoE类似物提供了另一种增强RCT和预防动脉粥样硬化的方法。
总之,这些研究结果为脂蛋白途径在健康代谢中的重要性提供了新的见解,并为未来的治疗策略提供了坚实的科学基础。
2024-09-20
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