2024年11月11日，复旦大学附属华东医院王峰团队在权威期刊《Cell Death & Disease》上发表研究成果，探讨了SMAD4对PARP1依赖的DNA修复的调控机制及其在胰腺导管腺癌(PDAC)放疗中的作用。研究表明，通过将PARP抑制剂与放疗相结合，可以显著提高SMAD4缺陷型PDAC的放疗敏感性，为解决胰腺癌的治疗难题提供了新思路。　　胰腺导管腺癌的治疗挑战　　胰腺导管腺癌(PDAC)是一种极具侵袭性的癌症，其诊断往往已是晚期，且对现有治疗手段高度耐受，使得五年生存率低于10%。PDAC的分子特征包括癌基因KRAS和抑癌基因CDKN2A、TP53、SMAD4的高突变率。其中，SMAD4的缺失在超过一半的PDAC患者中发生，与放疗抵抗性和不良预后显著相关。尽管CDK4/6抑制剂对KRAS突变型PDAC展现了一定疗效，但面对SMAD4缺陷患者，放疗效果有限亟待解决。　　SMAD4在DNA修复中的作用机制　　研究揭示了SMAD4在调节DNA双链断裂(DSB)修复中的关键作用。通过实验发现，SMAD4能被DNA损伤信号招募至核内受损位点，并通过与PARP1相互作用，影响DNA修复过程。具体而言，SMAD4通过其MH1区域与PARP1的DNA结合域(DBD)结合，干扰PARP1对损伤DNA的定位和结合效率，从而减弱PARP1在DSB修复中的功能。　　实验进一步证实，在SMAD4缺失的细胞中，PARP1在DNA损伤位点的招募水平显著增加，而在表达SMAD4的细胞中，PARP1随时间逐渐减少。换言之，SMAD4的存在对限制PARP1介导的DNA修复至关重要，这一过程可能是PDAC放疗抗性的核心机制。　　联合治疗对SMAD4缺陷型PDAC的疗效显著　　研究团队通过体内外实验，验证了PARP抑制剂奥拉帕尼与放疗联合应用在SMAD4缺陷型PDAC中的协同效应。体外实验显示，在SMAD4缺陷细胞中，联合治疗显著增强了肿瘤对放疗的敏感性，而单独使用奥拉帕尼或放疗的效果均有限。动物模型实验则表明，联合治疗在SMAD4缺陷型肿瘤中显著抑制了肿瘤生长，而对于SMAD4充足型肿瘤，联合治疗未显示出额外优势。　　这些发现表明，高表达SMAD4的肿瘤对放疗较为敏感，而SMAD4缺陷型肿瘤需要通过联合治疗策略克服放疗抗性，从而获得更优的治疗效果。　　研究意义与临床前景　　1. SMAD4调控PARP1介导的DNA修复　　研究首次揭示了SMAD4如何通过限制PARP1在DNA损伤位点的作用，调节DSB修复的分子机制。这一发现丰富了我们对胰腺癌放疗抗性形成机制的理解，并为克服SMAD4缺陷型PDAC的治疗难题提供了重要理论基础。　　2. 联合治疗策略突破放疗抗性　　将PARP抑制剂奥拉帕尼与放疗相结合，为SMAD4缺陷型PDAC提供了有效的联合治疗策略。通过阻断PARP1介导的DNA修复途径，增强放疗诱导的DNA损伤效应，显著提高了治疗效率。这种方法不仅为临床治疗提供了可行性方案，还可能减少放疗的剂量需求，从而降低治疗相关的不良反应。　　3. 个性化治疗的潜力　　根据肿瘤中SMAD4的表达水平，选择合适的治疗方案，可以实现胰腺癌的个性化治疗。例如，高表达SMAD4的肿瘤可以通过单一放疗进行有效管理，而SMAD4缺陷型肿瘤则需要依赖联合治疗以实现更优的疗效。这种基于分子机制的个性化治疗策略，可能大幅改善PDAC患者的预后。　　结语　　复旦大学王峰团队的研究为理解胰腺癌放疗抗性的分子机制提供了新视角，并提出了一种针对SMAD4缺陷型PDAC的联合治疗策略。这一发现不仅填补了胰腺癌放疗抗性研究的空白，也为临床上改善PDAC患者预后提供了可行的解决方案。未来，进一步的临床研究有望将这一理论转化为实际治疗手段，为更多胰腺癌患者带来生存希望。

　　近日，北京积水潭医院牛晓辉团队在国际权威期刊《Nature Communications》上发表了题为“JMT103在不可切除或手术挑战性骨巨细胞瘤(GCTB)患者中的疗效和安全性：一项多中心Ib/II期研究”的研究论文。这项研究揭示了JMT103在治疗GCTB方面的显著疗效及可控的安全性，展现了其作为潜在治疗选择的应用前景。　　骨巨细胞瘤的特征与治疗困境　　骨巨细胞瘤(GCTB)是一种罕见的溶骨性骨肿瘤，多起源于长骨骨骺、脊柱或骶骨，在原发性骨肿瘤中占比约为5%。GCTB在中国的发病率(每百万人1.49-2.57人)高于美国，患者常表现为疼痛、关节活动受限以及功能障碍。尽管手术切除是当前GCTB的主要治疗方法，但高达10%-40%的局部复发率限制了疗效，特别是对于无法完全切除或手术难度大的患者，目前有效的治疗选择仍然有限。　　JMT103的作用机制与研究背景　　JMT103是一种创新的全人源化单克隆抗体，通过靶向RANKL/RANK信号通路，抑制骨吸收生物标志物。在早期研究中，JMT103展现出快速且持续的骨吸收抑制效果。本次研究基于一项多中心Ib/II期临床试验(NCT04255576)，重点评估了JMT103在不可切除或手术挑战性GCTB患者中的疗效和安全性。　　显著的疗效：客观肿瘤缓解率(OTR)达93.3%　　根据独立审查委员会(IRC)评估结果，JMT103的客观肿瘤缓解率(OTR)为93.3%(95% CI 87.7%-96.9%)，研究者评估结果为92.6%(95% CI 86.8%-96.4%)，两者高度一致。研究显示，116例患者(88.1%)在治疗后12周内目标病灶缩小，119例患者(88.4%)肿瘤密度增加，107例患者(79.3%)最大标准化摄取值总和减少。尤其在首次肿瘤评估时，大多数患者已显现客观缓解，证明了JMT103快速起效的抗肿瘤作用。　　可控的不良事件与安全性评估　　在研究中，139名患者至少接受了一剂JMT103治疗，中位治疗时间为86天，治疗相关不良事件(TEAE)发生率为64.7%。最常见的不良事件为低磷血症(23.7%)和低钙血症(16.5%)，多数为轻至中度，未报告严重低磷血症或低钙血症。其他常见不良事件包括贫血、ALT升高和上呼吸道感染等。尽管8例患者因TEAE暂时中断治疗，但未见因不良事件永久终止治疗的情况。研究建议在治疗期间密切监测血清磷酸盐和钙水平，以确保用药安全。　　靶向RANKL/RANK通路的临床价值　　JMT103通过抑制RANKL/RANK通路，成功减少骨吸收和肿瘤进展，其疗效与已获批的地诺单抗(Denosumab)相似，但显示出更优的安全性和起效速度。研究特别指出，短期抗RANKL治疗可为GCTB患者提供放射学及组织学上的抗肿瘤效应，同时减少长期治疗可能导致的复发风险，特别是在手术前短期用药中具有临床优势。　　JMT103的治疗潜力与未来展望　　研究结果显示，JMT103不仅在缓解GCTB患者疼痛和控制病灶方面表现出显著效果，还具备快速起效的抗肿瘤能力和可控的安全性。未来，进一步研究JMT103在不同病理类型和治疗阶段的效果，或将为GCTB患者提供更多治疗选择。此外，基于JMT103在骨巨细胞瘤治疗中的良好表现，其在其他骨相关疾病中的潜在应用价值也值得深入探索。　　结语　　JMT103作为一款创新型全人源化单克隆抗体，在不可切除或手术挑战性骨巨细胞瘤患者中的Ib/II期临床试验结果表明，其疗效显著且安全性良好，为这一罕见骨肿瘤提供了新的治疗思路。未来的进一步研究，将有助于确认其在临床应用中的最佳治疗方案及长期效果。

　　近日，葡萄牙科英布拉大学的研究团队在 Molecular Neurodegeneration 期刊上发表最新研究，探讨了帕金森病(PD)患者的肠道菌群失调与“肠-脑轴”病理机制之间的关联。研究表明，帕金森病患者的肠道菌群紊乱可能通过引发炎症反应和神经损伤，从而促进帕金森病病理特征的形成。该发现不仅支持帕金森病“始于肠道”的假说，也为开发肠道微生物干预的治疗策略提供了科学依据。　　肠道菌群失调如何影响帕金森病的病理　　早在多年前，Braak及其同事提出了帕金森病的“肠-脑轴”病理假说，认为疾病的病理过程可能始于肠道，并通过迷走神经逐步向大脑传播。大量研究表明，帕金森病患者在运动症状出现前常有胃肠道功能异常，这为该假说提供了临床证据。此外，迷走神经干切断术能够显著降低帕金森病的发病风险，也进一步支持了肠道在疾病早期的重要作用。　　在最新研究中，研究团队分析了44名帕金森病患者和21名健康对照的粪便样本，发现患者肠道菌群多样性显著下降。其中，乳酸杆菌和链球菌的丰度明显增加，而粪杆菌显著减少。这些变化提示，特定的肠道微生物可能通过影响宿主免疫反应和神经功能，与帕金森病的发病机制密切相关。　　患者肠道菌群移植导致小鼠出现帕金森病样症状　　为了进一步验证肠道菌群失调的作用，研究者将帕金森病患者和健康对照的粪便分别移植到野生型小鼠体内。结果显示，移植健康人群菌群的小鼠行为表现正常，而移植帕金森病患者菌群的小鼠出现了显著的帕金森病特征，包括运动功能障碍和多巴胺神经元损伤。在平衡杆测试、抓握测试等行为实验中，这些小鼠表现出运动能力的明显下降。此外，组织学分析发现，帕金森病患者菌群移植的小鼠，其中脑黑质区域的多巴胺神经元减少约30%，纹状体的多巴胺水平下降约52%。　　肠道炎症和屏障损伤是关键驱动因素　　进一步分析显示，帕金森病患者的肠道菌群在小鼠体内的定植，引发了回肠区域的显著炎症反应，并伴随肠道屏障的损伤。小鼠血液中CD4+T细胞减少，CD8+T细胞增加，同时TNF和IL-6等促炎细胞因子的水平显著升高。这些变化不仅加剧了系统性炎症，还通过破坏血脑屏障(BBB)，使外周免疫细胞更容易进入中枢神经系统，进一步加重了神经病变。　　特别值得关注的是，移植帕金森病患者菌群的小鼠，肠道中的α-突触核蛋白(aSyn)聚集显著增加。aSyn聚集是帕金森病的重要病理特征，在这些小鼠的迷走神经和中脑区域也检测到了病理性aSyn的聚集，支持了Braak假说中病变从肠道向大脑逐步扩散的机制。　　线粒体功能障碍和促炎通路的激活　　研究还发现，这些小鼠的中脑黑质区域线粒体功能显著受损，表现为ATP合成减少和线粒体碎片化增加。线粒体损伤激活了TLR4和NFkB通路，进一步引发免疫反应和炎症。病理样本显示，帕金森病患者和小鼠模型中IL-1β、IL-8和IL-17的表达显著升高，不仅破坏血脑屏障的完整性，还推动了小胶质细胞的过度激活，从而加重了神经元退行性病变。　　“始于肠道”的证据和未来研究方向　　通过制定连续粪菌移植的实验方案，研究团队观察到，移植后的小鼠在3周内出现肠道炎症和aSyn聚集，4周后系统性炎症和肠道屏障损伤加重。这些发现表明，帕金森病的病理可能需要一定时间逐步从肠道扩散到大脑。　　这项研究提供了直接证据，证明帕金森病患者的肠道菌群可通过“肠-脑轴”影响大脑健康，并诱发帕金森病样病理特征。未来研究应进一步探索，通过调节肠道菌群是否能减缓帕金森病的进展。例如，使用肠道抗炎药物或益生菌可能成为一种潜在的治疗策略，从根源上干预疾病的发展。

　　中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(MANF)是一种非经典神经营养因子，在帕金森病、缺血性卒中及视网膜变性等病理状态中具有神经保护作用。内质网应激可以诱导MANF表达的增加，而在阿尔茨海默病(AD)患者及相关小鼠模型中，也观察到MANF表达的显著上调。然而，MANF上调在AD病理过程中的确切作用尚不明确。　　为了揭示MANF在AD中的作用机制，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨甦和李晓江团队通过研究不同病理阶段的AD小鼠，深入探讨了MANF与突触功能的分子关系，发现其表达水平的升高与突触病变和认知缺陷密切相关。　　MANF表达与AD小鼠突触病变的关联　　研究团队首先分析了不同年龄阶段的AD小鼠模型，发现6月龄小鼠尽管已出现Aβ沉积，星形胶质细胞和小胶质细胞的活化水平升高，但海马突触相关蛋白PSD95的水平并未显著下降，说明此时突触尚未明显丢失。然而，到12月龄时，小鼠的PSD95水平显著降低，同时MANF表达显著增加。免疫荧光检测显示，MANF主要分布在神经元内的内质网中。　　在人类AD患者的大脑样本中，也发现了突触丢失与MANF表达上调的相似模式。这提示，MANF可能在突触病变中发挥重要作用。　　MANF过表达引发认知缺陷与突触丢失　　为进一步验证MANF在突触功能中的作用，研究人员构建了MANF过表达的小鼠模型。实验结果表明，与野生型小鼠相比，这些小鼠在6月龄时已经表现出明显的认知障碍和焦虑行为。进一步分析显示，MANF过表达小鼠的海马中突触素和PSD95水平明显降低，突触密度及树突棘数量显著减少。这些现象表明，MANF过表达导致突触结构和功能的显著破坏，可能是认知缺陷的重要原因。　　随后，研究人员在小鼠海马区域单独过表达MANF，发现其对突触病变和行为缺陷的影响与全脑MANF过表达的结果相似。这一发现进一步证明，MANF上调对海马突触功能的损害具有局部性作用。　　MANF通过影响ELAVL2介导突触基因表达　　为了探索MANF调控突触功能的具体机制，研究人员分析了与MANF相互作用的蛋白质，并重点关注ELAV样RNA结合蛋白2(ELAVL2)。ELAVL2是一种调节mRNA稳定性的关键蛋白，已知与突触功能和阿尔茨海默病密切相关。　　RNA测序结果表明，MANF过表达小鼠和野生型小鼠之间存在172个差异表达基因，其中许多与突触功能相关基因(如Adcy8、Bdnf等)的转录水平显著降低。这说明，MANF可能通过与ELAVL2相互作用，影响突触相关转录本的稳定性，从而破坏突触功能。　　调节MANF表达改善AD小鼠病理表现　　研究进一步证实，降低AD小鼠海马中MANF的表达能够显著改善其认知障碍和焦虑行为，同时恢复突触素和PSD95的表达水平。然而，MANF表达的调控并未显著改变Aβ斑块的面积和Aβ42的浓度。这表明，MANF主要通过影响突触结构和功能，而非直接改变Aβ病理，在AD中发挥作用。　　结论与启示　　综上所述，该研究发现MANF表达的上调与AD海马突触病变及认知功能障碍密切相关，MANF过表达可导致突触密度降低和行为缺陷，而降低MANF水平则能够显著缓解这些病理表现。这为阿尔茨海默病的治疗提供了新的潜在靶点。未来的研究可进一步探索MANF调控的分子机制及其在神经退行性疾病中的治疗潜力。

　　近日，艾赛普(北京)生物科技有限公司(简称“艾赛普生物”)宣布，其自主研发的注射用iSAP-0909已获美国食品药品监督管理局(FDA)新药临床试验申请(IND)许可，计划开展相关临床试验。这一重要进展标志着艾赛普生物正式步入临床阶段生物科技公司的行列，也预示着iSAP-0909有望成为全球首个泛肿瘤靶向显像剂，为肿瘤患者带来全新的检查与术中导航解决方案。　　荧光成像技术助力肿瘤微创手术　　随着医疗技术的不断进步，微创手术和手术机器人在肿瘤治疗中的应用逐渐普及，对病灶的精准定位和识别提出了更高要求。荧光成像导航技术因其能够提升手术的安全性和彻底性，为外科手术提供了革命性工具，同时改善了患者的远期生存率与生活质量。然而，现有的荧光术中导航产品仍存在穿透深度不足、背景信号干扰、光稳定性较差，以及灵敏度和特异性不足等问题，难以全面满足临床需求。　　iSAP-0909的技术优势与临床前成果　　注射用iSAP-0909是艾赛普生物基于其核心“体内原位自组装”纳米生物技术开发的新一代泛肿瘤纳米荧光显像剂。该产品具有高灵敏性、高特异性、长时间稳定性以及高亮度的显著优势，可精准识别微小病灶和转移灶，同时有效降低因炎症引起的假阳性，为肿瘤患者提供更加精准的术中导航支持。　　在临床前研究中，iSAP-0909通过特异性靶向肿瘤细胞中过表达的XIAP(凋亡抑制蛋白)，触发Caspase酶切割前药分子并在体内原位自组装形成纳米结构。这一过程因“组装诱导滞留效应”(AIR)显著增强了荧光分子的肿瘤内富集与光稳定性，从而为临床应用带来独特的技术优势。　　聚焦膀胱癌，探索泛癌种应用　　此次获批的iSAP-0909适应症为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的辅助诊断与术中定位。膀胱癌是全球第九大最常见的恶性肿瘤，2023年新发病例约50万，其中中国新发病例达8.5万。NMIBC患者的首选治疗方案是经尿道膀胱肿瘤切除术，但这一方法的敏感性和特异性有限，导致诊疗效果有待提升。蓝光膀胱镜检查虽较白光膀胱镜灵敏度更高，但特异性较低，假阳性率较高。　　在iSAP-0909已完成的临床前研究和初步临床试验中，iSAP-0909展示了卓越的安全性与有效性，其在术前诊断、术中导航及术后复查等环节均显示出显著的临床价值。通过提升病灶识别率和定位精度，该产品有望为膀胱癌的治疗带来变革性改变。　　同时，艾赛普生物正与多家医疗机构合作，探索iSAP-0909在其他实体肿瘤中的应用前景，包括结直肠癌、乳腺癌和肺癌等。临床前数据表明，iSAP-0909在泛癌种靶向成像方面展现出巨大潜力，市场前景广阔。　　艾赛普生物：技术创新驱动行业突破　　艾赛普生物成立于2023年，总部位于北京市昌平区生命科学园。公司依托国家纳米科学中心王浩研究员团队首创的“体内原位自组装”纳米生物技术平台，通过特定生理环境的刺激响应，构建具有靶向性和滞留能力的高级组装体，提高药物在病灶部位的富集效果和成药性。此外，艾赛普生物的高通量多肽筛选平台结合人工智能技术，能够高效获取生物活性纳米肽，用于开发新型偶联药物。　　目前，艾赛普生物专注于肿瘤靶向成像和治疗领域中未满足的临床需求，布局多款“体内原位自组装”多肽偶联药物，多个项目在临床前研究中展现出“全球首创”或“同类最佳”的潜力。　　展望未来　　艾赛普生物联合创始人兼CEO吕甘田博士表示，此次iSAP-0909获得FDA临床试验许可，标志着公司从技术研发迈向临床转化的重要一步，展现了团队高效的执行力与专业能力。在当前市场环境相对冷淡的情况下，公司将继续以高效的研发效率推动更多创新药物进入临床阶段，为全球患者提供更加精准、安全和有效的治疗选择。

　　真核细胞通过形态的动态变化执行多种功能，以维持基本生物过程并调控细胞行为。然而，某些生物展现出的极致动态形态变化的分子基础仍然是未解之谜。天鹅长吻虫(Lacrymaria olor)是一种单细胞捕食性原生动物，因其形态酷似天鹅而得名。这种原生动物通过不断伸缩其细胞颈来捕捉猎物，其颈部能够延伸至胞体长度的30倍，表现出惊人的动态变化能力。然而，这一现象背后的分子基础长期未明。　　天鹅长吻虫的三段结构和捕食行为　　天鹅长吻虫细胞结构分为三个部分：胞体、颈部和头部。颈部是这一生物实现极致动态形态变化的关键部位。在捕食过程中，天鹅长吻虫通过颈部的伸缩搜索猎物，并利用头部的口器捕获目标。这种颈部极端伸缩的能力，得益于其独特的细胞骨架系统，然而关于这些分子材料的具体构成和功能机制，研究人员此前并未掌握确切信息。　　获得高质量基因组与颈部蛋白质组　　近日，中国科学院水生生物研究所缪炜团队通过对武汉东湖分离的天鹅长吻虫进行大规模培养，首次获得了该物种的高质量基因组数据。研究团队在细胞培养密度受限的条件下，通过显微手术分离出数千个细胞颈部，并利用质谱分析技术对其蛋白质组成进行了深入解析。这些实验为揭示天鹅长吻虫的极致动态形态变化提供了分子基础。　　肌丝骨架与微管骨架的发现　　研究发现，天鹅长吻虫的细胞皮层由两种关键的细胞骨架组成：肌丝骨架和微管骨架。肌丝骨架由一种centin-myosin复合蛋白构成，其分布模式在颈部和胞体之间表现出明显差异。微管骨架则含有一种新型巨型蛋白，这种蛋白在颈部形成梯状结构，与肌丝骨架紧密排列，但在胞体中则相对独立。　　这种独特的排列方式使颈部能够相对胞体独立运动，从而实现快速而灵活的动态形态变化。研究还指出，这些骨架的协同作用构成了长吻虫极致形态变化的基础。尤其是新发现的巨型蛋白，为了解原生动物的细胞骨架多样性和进化提供了新的视角。　　依赖钙离子的细胞骨架系统的启示　　此前，该研究团队曾在旋口虫中发现了一种依赖钙离子的细胞骨架系统，是该生物实现超快速收缩的分子基础。此次对天鹅长吻虫的研究进一步发现了第二类新型细胞骨架系统，这两种系统均属于原生动物中罕见的动态骨架机制。通过对单细胞捕食性原生动物的极致运动形式进行研究，科学家们在细胞骨架进化与多样性方面取得了重要突破。　　生物仿生与合成生物学的潜在应用　　天鹅长吻虫细胞骨架系统的发现，不仅在基础生物学研究中具有重要意义，也为生物仿生技术和合成生物学的研究提供了理论基础。例如，这种独特的骨架系统能够作为设计分子机器的蓝图，推动相关领域的技术创新。通过合成生物学手段模仿长吻虫的动态骨架，有望构建能够实现极端形态变化的人工分子装置。　　研究意义与展望　　本研究以Dynamic shape-shifting of the single-celled eukaryotic predator Lacrymaria via unconventional cytoskeletal components为题，发表在国际权威期刊《当代生物学》(Current Biology)上。研究不仅揭示了天鹅长吻虫细胞极致动态形态变化的分子机制，还发现了一种新型的细胞骨架系统。这项成果对于探索生物运动的多样性、细胞骨架的进化以及推动合成生物学研究具有深远意义。　　研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助，并由国家水生生物种质资源库、中国科学院超级计算武汉分中心和水生所分析测试中心提供支持。未来，基于这些新发现的研究将进一步推动细胞骨架研究领域的发展，同时在生物工程和仿生技术方面展现出广阔的应用前景。

　　阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)的临床前期阶段是疾病发展的重要阶段，此时尽管患者尚未表现出明显的认知或记忆障碍，但大脑内部已经开始发生病理变化，如β-淀粉样蛋白(amyloid-beta, Aβ)斑块的积聚和Tau蛋白缠结的形成。这些病理变化会逐步引发神经退行性病变，最终导致记忆和认知功能受损。　　在AD病理进展过程中，Aβ和Tau蛋白的异常折叠是两大关键因素。这些蛋白在正常情况下具有稳定的三维结构，但在AD中会发生错误折叠并形成病理性聚集体。这些聚集体能够通过“种子效应”诱导周围正常蛋白质发生类似错误折叠，进一步推动病理过程的发展。然而，这一级联反应的具体启动机制尚未完全明确。　　APOE在AD中的病理作用　　基因分析表明，AD的风险与小胶质细胞和星形胶质细胞中表达的基因密切相关。这些细胞不仅对Aβ的沉积产生反应，其相关基因也主要参与免疫调节、脂质代谢和内吞途径。其中，载脂蛋白E(APOE)及其高风险等位基因APOE4被认为是AD发病的重要遗传风险因素。在健康个体的大脑中，APOE主要由星形胶质细胞合成，通过维持脂质稳态、支持突触形成等功能发挥保护作用。然而，在AD病理环境中，APOE的功能发生异常，可能成为Aβ淀粉样病变的驱动因素。　　APOE-Halo小鼠模型揭示关键病理机制　　在《Immunity》杂志发表的一项研究中，研究者开发了一种表达HaloTag标记的转基因小鼠模型(ApoE-Halo)，优化了APOE的纯化和检测技术，从而更精准地分析其在Aβ病变中的作用。他们发现，APOE的纤维状聚集体能够通过小胶质细胞的内吞-溶酶体系统诱导Aβ淀粉样变性，而这一过程受脂质代谢和JAK/STAT信号通路的调控。　　通过将ApoE-Halo小鼠与阿尔茨海默症模型小鼠(5xFAD)交配，研究者发现APOE在Aβ纤维沉积中具有显著定位，特别是在小胶质细胞中更为集中。进一步的分析表明，APOE聚集体呈现纤维状形态，并在Aβ斑块形成中扮演了关键的辅助角色。　　APOE聚集体驱动Aβ斑块形成　　实验结果显示，APOE聚集体能够显著促进Aβ斑块的生成。将APOE聚集体注射到AD小鼠的大脑中后，发现斑块形成显著增加;相反，去除APOE聚集体后，Aβ病理明显减轻。此外，无论是APOE3还是APOE4等位基因均能够作为Aβ斑块形成的辅助因子，但APOE4的效能显著高于APOE3，这进一步支持APOE4在AD病理中的重要作用。　　小胶质细胞与脂质代谢的关键调控作用　　高分辨率成像技术显示，APOE聚集体主要位于活化的小胶质细胞内，尤其集中在Aβ斑块周围。研究发现，小胶质细胞的溶酶体功能障碍和干扰素信号的激活会加剧APOE聚集体的形成。此外，脂质化的APOE比非脂质化的APOE更容易被小胶质细胞摄取，从而进一步促进聚集体的形成。　　研究还表明，胆固醇代谢与APOE聚集密切相关。胆固醇合成的减少不仅加速了APOE聚集体的形成，还促进了Aβ斑块的积累。同时，阻断小胶质细胞中的胆固醇合成会上调APOE受体的表达，进一步增强APOE的聚集效应。　　JAK/STAT信号通路的治疗潜力　　药物实验表明，抑制JAK/STAT信号通路能够减少APOE依赖性聚集体的形成，并降低Aβ斑块的生成。此发现提示，干扰素信号和脂质代谢调控可能成为干预APOE聚集的潜在治疗策略，为AD的早期治疗提供了新的可能性。　　研究意义与未来方向　　本研究通过开发APOE-Halo小鼠模型，揭示了APOE聚集体在Aβ淀粉样病变中的关键作用，强调了小胶质细胞的内吞-溶酶体系统在AD病理中的核心地位。这一研究不仅为AD的病理机制提供了新的视角，也为干预APOE聚集和Aβ斑块形成开辟了新的治疗途径。未来，针对APOE的调控、脂质代谢的干预以及免疫信号的调节可能成为AD治疗的重要研究方向。　　综上所述，APOE聚集体在AD的早期病理过程中具有驱动作用，其聚集诱导Aβ斑块形成，并通过脂质代谢和免疫信号发挥重要影响。深入研究APOE与小胶质细胞的协同作用，有望为AD的早期诊断和精准治疗带来新的突破。

　　肝细胞癌(HCC)是全球范围内发病率较高且致死性极强的一类癌症，主要起源于慢性炎症。肝星状细胞(HSCs)的激活通过形成促肿瘤发生的微环境，在肝癌进展中发挥了关键作用。而研究表明，p62这一肿瘤抑制蛋白的功能失活是肝癌发生的一个重要原因。近期，美国威尔康奈尔医学院的科学家们在 《Molecular Cell》 发表了一篇题为“Opposing regulation of the STING pathway in hepatic stellate cells by NBR1 and p62 determines the progression of hepatocellular carcinoma”的研究论文，揭示了NBR1和p62这两种蛋白在肝星状细胞中对STING通路的相反调控作用及其在肝细胞癌中的作用机制。这项研究为如何预测肝细胞癌患者对免疫治疗的反应提供了新的生物标志物和治疗靶点。　　p62和NBR1的双向调控作用　　研究表明，p62和NBR1在肝星状细胞中的功能表现出“阴阳对立”的关系。p62水平高时，肝星状细胞能够激活STING(刺激干扰素基因)通路，引发抗肿瘤的免疫反应，从而保护患者免受肝癌侵袭。然而，当p62水平降低时，机体的免疫反应能力受损，增加了肝癌发生的风险。与之相对，NBR1会促进STING的降解，从而阻断免疫反应。如果NBR1水平较高，患者的免疫系统受到显著抑制，而NBR1水平较低时，免疫反应则会增强。　　通过动物模型的研究，科学家们发现，敲除肝星状细胞中的NBR1，即使在p62水平较低的情况下，也能恢复机体的免疫功能并缩小肿瘤体积。这一发现表明，NBR1的调控作用是影响肝细胞癌免疫微环境的关键环节，削弱NBR1的功能可能成为一种新的治疗策略。　　生物标志物与免疫治疗策略　　目前的肝细胞癌治疗手段有限，多数患者的生存期只能延长数月，而免疫疗法的出现为患者带来了新的希望。尽管免疫疗法可以使部分患者的生存期延长至两年，但并非所有患者都会对免疫疗法产生反应。研究者认为，高水平的免疫抑制性NBR1可能是预测患者对免疫疗法反应不佳的生物标志物，而降低NBR1水平则可能帮助那些对免疫疗法无反应的患者获得新的治疗机会。　　此外，该研究还发现，p62通过激活STING蛋白发挥功能，而STING的激活能够促使免疫细胞攻击肿瘤。因此，研究人员正在探索开发能够激活STING的药物，或者设计分解NBR1的疗法，以期增强患者的免疫反应。这些策略可能为那些对现有免疫疗法不敏感的患者群体提供新的治疗手段，同时也为提高化疗的有效性提供了新的方向。　　临床前研究与未来展望　　目前，研究团队正致力于进一步开发针对NBR1的靶向疗法，以期通过重新激活宿主免疫系统来提高免疫疗法和其他治疗手段的疗效。同时，他们还计划通过基因敲除技术深入研究NBR1在肿瘤转移和疗法耐受性中的作用，以评估其作为治疗靶点的潜力。　　研究团队指出，肝脏是一个免疫功能受抑制的器官，要实现对肝细胞癌的有效治疗，关键在于重新激活机体的免疫反应机制。然而，免疫疗法的效果在患者之间差异较大，这主要源于不同患者的免疫微环境和分子机制尚未被充分理解。研究人员强调，深入探索调控免疫反应的分子通路，不仅能帮助阐明免疫疗法的作用机制，还能为精准医疗提供基础。　　总结　　本研究通过揭示NBR1和p62对STING/IFN通路的调控作用，确定了NBR1作为肝星状细胞中p62缺失时的潜在合成靶点，提出了通过增强CD8+ T细胞反应来抑制肝细胞癌进展的新策略。这一发现不仅为肝细胞癌患者提供了新的生物标志物，还为开发更有效的免疫疗法奠定了基础。未来，通过深入研究肝脏免疫微环境的调控机制，科学家有望为更多肝细胞癌患者带来切实可行的治疗手段。

　　近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪研究组、周昌阳研究组联合深圳农业基因组研究所左二伟研究组及其他科研团队，在国际权威期刊 《Genome Biology》 上发表了一项重要研究论文，题为《Adenine base editors induce off-target structure variations in mouse embryos and primary human T cells》。研究揭示了腺嘌呤碱基编辑器(ABE)在小鼠胚胎和原代人T细胞中引发脱靶结构变异的现象，为基因编辑技术的安全性提供了关键数据，并对其未来临床应用提出了警示和建议。　　脱靶结构变异的发现与评估　　研究团队通过全基因组测序(WGS)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)等前沿技术，开发了一种基于贝叶斯模型的高灵敏度脱靶检测方法，全面评估了ABE、CRISPR-Cas9以及胞嘧啶碱基编辑器(CBE)的脱靶效应。结果表明，ABE和CRISPR-Cas9在小鼠胚胎中均显著引发脱靶结构变异，如染色体缺失和易位等，其中ABE的脱靶结构变异与其脱氨酶活性密切相关，而非单链向导RNA(sgRNA)的依赖性。相比之下，CBE引发的结构变异较少。　　在人类T细胞实验中，ABE编辑的T细胞中有 9.17% 的细胞出现染色体异常，而CRISPR-Cas9的比例更高，达到 32.74%。值得注意的是，这些异常细胞在编辑后的三周内仍然存在，表明染色体异常可能具有长期的影响和潜在的安全风险。　　高保真ABE工具的优化与改进　　研究进一步测试了高保真版本ABE(ABE8e-V106W)，发现其脱靶效应显著降低，但未完全消除。这表明，即便是通过改良酶结构或优化工具性能，也难以完全规避ABE引发的脱靶问题。　　实验结果还显示，ABE诱导的脱靶结构变异具有独特的特性，与CRISPR-Cas9引发的基因编辑脱靶效应有显著差异。例如，CRISPR-Cas9引发的染色体异常细胞中，p53和凋亡相关通路显著上调，可能导致细胞凋亡。而ABE引发的染色体异常细胞中，细胞周期相关基因显著上调，细胞停滞在G0期，这可能对细胞增殖和功能产生负面影响。　　临床安全性评估的重要性　　研究团队指出，这一发现对于基因编辑技术的临床应用具有重要意义。ABE引发的脱靶结构变异，特别是染色体异常的长期存续，可能会对治疗性基因编辑带来不可忽视的安全风险。因此，在未来的基因编辑技术开发与应用中，需要特别关注脱靶结构变异的评估与控制，确保工具的精准性和安全性。　　研究团队强调，开发更高保真的基因编辑工具，是降低脱靶效应的关键所在。同时，还需要通过优化脱靶检测技术和更深入的功能性研究，为基因编辑技术的安全评估提供科学依据。　　总结　　本研究首次系统揭示了ABE和CRISPR-Cas9在小鼠胚胎与人类T细胞中引发的脱靶结构变异，为基因编辑技术的安全性评估提供了重要的科学依据。研究团队呼吁，在基因编辑技术广泛应用于临床治疗之前，需充分认识其潜在的脱靶效应与长期影响，并通过优化工具性能和开发新型编辑技术，降低这些风险，推动基因编辑技术更安全、更高效地服务于人类健康。　　论文的完成离不开多方协作与贡献。 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心吴垒磊博士、益杰立科生物科技有限公司姜书谭博士和史梅松博士为该论文的共同第一作者;孙怡迪研究员、周昌阳研究员和左二伟研究员为论文的共同通讯作者。此研究不仅是对基因编辑技术潜在安全问题的深入探讨，也为进一步开发更安全的基因编辑工具提供了新思路和方向。

　　　　近年来，气候变化加剧带来的极端高温事件显著增加，这种现象不仅对人类健康构成了普遍威胁，更对孕妇及其胎儿和新生儿的健康带来了特殊的风险。孕妇在妊娠期间因生理变化而对热暴露更加敏感，这使得了解和应对高温环境对母婴健康的影响成为当务之急。以下从孕期热暴露的机制及其对母婴健康的影响、研究发现与公共卫生建议等方面展开探讨。　　孕期热暴露的生理特点与机制　　怀孕期间，孕妇身体发生一系列显著的生理变化，包括血浆容量扩展、心输出量增加以及胎儿代谢热量的产生。这些变化加剧了母体对热环境的敏感性。当外部环境温度升高时，孕妇需要通过扩张皮肤血管和出汗等方式散热。然而，这种体温调节机制容易在孕妇患有基础疾病(如高血压或败血症)时失效，从而导致体温过高。此外，高温可能影响母体血流分布，减少子宫和胎盘的血液供应，这对胎儿的健康发育尤为不利。　　热暴露对孕妇健康的具体影响　　1. 妊娠期高血压疾病　　热暴露显著增加了妊娠期高血压的风险。研究表明，在妊娠早期或中期暴露于高温环境中，妊娠期高血压的发生风险显著升高。热暴露可能通过增加血管阻力和氧化应激水平，加重母体心血管系统压力，从而诱发先兆子痫等并发症。　　2. 妊娠糖尿病　　妊娠糖尿病的风险也与高温环境密切相关。在高温环境中，母体胰岛素敏感性可能下降，同时炎症反应增强，进一步抑制胰岛素分泌。统计数据表明，环境温度每升高10°C，妊娠糖尿病的发病风险增加约1.06倍。这种风险在妊娠中期尤为显著，因为此阶段是筛查妊娠糖尿病的关键时期。　　3. 胎盘早剥和产前出血　　胎盘早剥和产前出血与短期极端高温暴露有密切联系。高温暴露可能通过影响胎盘和子宫血流，导致胎盘功能受损，从而增加早剥和出血的风险。这些并发症的发生常伴随母体脱水和血液黏稠度的增加，可能引发严重的不良妊娠结局。　　热暴露对胎儿与新生儿健康的威胁　　1. 早产与死产　　高温暴露显著增加早产和死产的发生风险。统计显示，环境温度每升高1°C，早产的风险增加1.04倍，而极端高温下早产风险上升至1.26倍。胎儿早产通常与母体高温环境下子宫活动增加和胎盘血流不足有关。此外，热浪期间死产的发生率显著上升，这主要与胎儿缺氧和胎盘功能不全有关。　　2. 先天畸形　　妊娠早期的高温暴露可能导致先天畸形的发生风险增加，尤其是神经管缺陷和先天性心脏病等问题。热暴露可能通过干扰胎儿器官的形成和发育，增加DNA损伤的可能性，从而引发胎儿发育异常。　　3. 低出生体重　　暴露于高温环境中的孕妇，生育低出生体重婴儿的风险更高。研究发现，在怀孕第三个三个月经历高温暴露的孕妇，胎儿体重发育受限的风险尤为突出。高温环境可能通过减少胎盘血流和母体营养供应，影响胎儿的正常发育。　　应对策略与公共卫生建议　　为缓解高温对孕妇及新生儿健康的不利影响，多层次的公共卫生干预和个人防护措施至关重要：　　1. 个人防护措施　　孕妇应尽量避免正午高温时段外出，保持室内通风，使用空调或风扇降温，穿着轻便舒适的衣物。同时，增加水分摄入，确保营养均衡，避免体力过度消耗。此外，妊娠早期和晚期特别需要注意避免长时间暴露于高温环境中。　　2. 家庭和社区支持　　家庭成员应为孕妇提供适当的生活帮助，避免她们在高温天气中从事繁重的活动。社区可以设立避暑场所，为孕妇提供舒适的休息环境，并通过宣传活动提高公众对高温危害的认识。　　3. 医疗和政策层面的干预　　医疗机构应加强孕妇的体温监测和高温相关健康教育。政府可通过设立高温预警系统、出台孕妇健康保护政策等措施，减少高温对母婴健康的威胁。此外，研究支持在热浪期间为孕妇提供免费的避暑服务和紧急医疗支持，以保障其健康。　　结语　　随着气候变化加剧，极端高温对孕妇及其胎儿和新生儿健康的威胁不容忽视。通过个体、家庭、社区以及政策层面的综合努力，可以有效降低热暴露的不良影响，为母婴健康提供有力保障。同时，应加强相关领域的科学研究，为全球公共卫生政策制定提供更为翔实的依据。气候变化对母婴健康的影响不仅是健康问题，更是社会和经济发展的重要议题，应引起更广泛的关注与行动。