肠道胆酸吸收与年龄相关认知障碍关联性研究新突破
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老年人中(尤其是女性)较容易出现认知功能障碍,这对于类似阿尔茨海默病的神经退行性疾病是一个危险因素。在这些个体中,认知功能受损通常会展现出一些病理特征,比如β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积、神经原纤维交织、神经元死亡、突触缺陷以及神经营养不足。尽管这些特征已经明确,但衰老引发的认知障碍的确切病理机制仍尚不清楚。
近期研究显示,胆汁酸的改变与认知障碍有关,且与年龄相关。对阿尔茨海默病和帕金森病的研究发现,血液中非结合型原发性胆汁酸(UPBA)如胆酸和鹅去氧胆酸的降低,以及结合型原发性胆汁酸代谢产物甘氨鹅去氧胆酸水平的升高,与认知功能下降的严重程度密切相关。
另外的研究显示,胃肠道内的肠道菌群会随着年龄而发生变化,导致产生次级胆汁酸。这些变化会明显影响体内的循环以及脑内胆汁酸水平。此外,一些血清胆汁酸代谢产物与脑脊液中总tau蛋白水平的提高之间存在显著相关性,尤其是细菌来源的次级胆汁酸水平上升。胆汁酸能够通过特定的胆汁酸转运蛋白或者通过血脑屏障的被动扩散在周边和脑部之间进行通讯。
尽管胆汁酸受体广泛表达在神经元和胶质细胞中,某些胆汁酸如熊去氧胆酸和牛磺酸熊去氧胆酸通过缓解神经炎症、抑制细胞凋亡或缓解内质网应激来发挥神经保护作用。与之相反,象去氧胆酸、石胆酸等细胞毒性胆汁酸的聚积可能破坏细胞膜,促进活性氧生成,引发内质网应激,导致线粒体功能异常,这些过程终将导致肝细胞凋亡或坏死。虽然有以上认识,但我们尚未充分了解胆汁酸随年龄变化的方式,以及这些变化是否在认知功能下降中扮演关键角色。
2024年5月1日,上海交通大学附属第六人民医院贾伟团队在《Cell ReportsMedicine》子刊上发表了一篇研究论文,题为:增加的肠道胆酸吸收导致年龄相关的认知障碍。
这项研究显示,增加肠道胆汁酸吸收会导致与年龄相关的认知障碍,而抑制肠道内的胆汁酸吸收则可以减轻认知障碍,并使老化的小鼠的血清中结合主要胆汁酸(CPBA)和氨水平恢复正常。这些发现强调了将肠道胆汁酸吸收作为治疗年龄相关的认知障碍的潜在策略的潜力。
贾伟团队之前的研究表明,通过顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)加强结合型胆汁酸在肠道的吸收,导致氨水平上升,加剧了肝衰竭患者和啮齿类动物的神经毒性。
结合型胆汁酸,特别是牛磺胆酸,具有较高的溶解度,在维持肠道内酸性pH平衡方面起着重要作用。当肠道吸收增加时,可能破坏这种平衡,导致在pH增高的肠道环境中过度生成神经毒性氨。本研究旨在揭示胆汁酸驱动的年龄相关认知障碍的发病机制,基于团队之前的研究成果。
在该研究中,研究组发现血清中初级胆汁酸(CPBA)和氨在老年人、轻度认知障碍、阿尔茨海默病以及老龄啮齿类动物中升高,尤其在女性群体中变化更加明显。这些改变与啮齿类动物肠道顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)表达的增加、海马突触的丧失、以及脑内CPBA和氨水平的升高相关。
体外试验结果表明,CPBA、牛磺胆酸和氨均可导致突触丢失。研究发现,在啮齿动物身上,利用ASBT的激活剂或抑制剂来管理肠道胆汁酸的转运,有可能影响大脑中的CPBA和氨的水平,从而导致认知功能下降。另外,通过使用肠道胆汁酸螯合剂消胆胺可以缓解老龄小鼠的认知障碍,有助于将CPBA和氨水平恢复至正常范围。
总的来说,这些研究结果突显了针对肠道胆汁酸吸收作为治疗年龄相关认知障碍的潜力。
2025-01-20
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