铂类前药OAP2:重塑线粒体与促进免疫治疗的利器
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线粒体,也被称为细胞的“动力工厂”,在细胞的生长和各种细胞过程中扮演着非常关键的角色。它们不仅提供细胞生长所需的能量,还参与了细胞分化、生物发生、细胞间通讯、活性氧的生成以及细胞内氧化压力的调节。线粒体由内膜和外膜组成,并且具有独特的结构,赋予其多种生物学功能。
线粒体含有线粒体DNA(mtDNA),这段DNA负责编码线粒体呼吸链所需的蛋白质,以及ATP生成所必要的。线粒体功能的异常和mtDNA的突变与多种疾病有关,其中包括癌症。在肿瘤细胞中,细胞代谢由氧化磷酸化转变为有氧糖酵解,这被称为Warburg效应。这种代谢改变导致线粒体功能障碍,促成缺氧诱导和抗凋亡途径的激活。这些改变在肿瘤的进展中扮演着关键角色,使癌细胞能够避开机体的监测系统。鉴于线粒体在癌症发生发展中的重要作用,近年来对设计针对线粒体的抗癌药物引起了广泛关注。
最新研究指出,乙酰氨基酚(APAP)可阻断连接在IMM和OMM之间的线粒体蛋白Sam50,导致线粒体膜的改造和mtDNA的释放。在肝细胞中,线粒体膜的改造释放出的mtDNA刺激了STING通路的内部反应,促进了炎症因子的累积,进而引发肝损伤。然而,在肿瘤细胞中,线粒体膜重塑的作用迄今尚未被深入研究。基于这一知识空白,研究者假设诱导肿瘤细胞进行线粒体膜的改造可以增加mtDNA的释放量,从而提高抗肿瘤免疫疗法的效果。
最近,西北工业大学医学研究所的研究人员在《Acta Pharm Sin B》期刊上发表了一篇名为“全新的铂(IV)化合物OAP2通过线粒体膜重塑诱导STING激活和焰燃性细胞凋亡,用于协同化疗免疫疗法”的论文。该研究团队设计并合成了一种新型的Pt-APAP复合物OAP2。OAP2 通过减少Sam50的表达,促进肿瘤细胞线粒体膜的改建,激活STING信号通路,最终扭转肿瘤微环境中的免疫抑制。
线粒体膜再塑可以促使线粒体DNA(mtDNA)释放,引发细胞氧化压力和免疫反应。尽管线粒体膜再塑在促进肝细胞炎症方面的作用已经确定,但它对肿瘤的影响尚不清楚。在本研究中,研究人员设计了一种名为OAP2的新型Pt(IV)复合物,它由奥沙利铂(Oxa)和对乙酰氨基酚(APAP)组成,旨在增强其抗肿瘤效果并激活免疫反应。
研究结果显示,OAP2引发核DNA损伤,引发核DNA合成。此外,OAP2降低线粒体Sam50的表达,促进线粒体膜再塑造,引发mtDNA的排放,造成双链DNA的积累,最终共同激活细胞内cGAS-STING信号通路。OAP2引发的线粒体膜再塑造克服了Oxa激活STING通路的限制,同时促进气真皮蛋白d介导的细胞凋亡。OAP2还促进树突状细胞成熟,增加细胞毒性T细胞的数量和作用,从而抑制癌细胞的增殖和扩散。
总之,这项研究第一次在抗肿瘤疗法中尝试了一种全新的调节线粒体膜结构的小型分子抑制剂,用于促进免疫治疗,可能为针对细胞器的抗肿瘤治疗提供了新的方向。
总的来说,该研究设计了一种名为铂类前药OAP2,利用临床安全的APAP药物作为其配体,使得OAP2成为理想的临床转化候选药物。目前,大部分激活STING通路的铂基前药以纳米粒形式给药。相较之下,本研究中的OAP2由于其小分子结构,提供了预测性和可控性的优势,简化了给药的考量。OAP2引入了一种创新的STING激活机制,通过促进线粒体膜的重塑、mtDNA的释放、诱导氧化应激和焦亡来实现。这种多管齐下的方法显著增强了STING通路的激活,创造了一个免疫刺激的肿瘤微环境。这些发现提供了关于设计肿瘤靶向线粒体功能的新见解,开拓了新的研究方向。
2024-12-05
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