IGF2BPs的KH结构域在前列腺癌中的关键作用揭示
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浙江大学的郑祥毅、刘犇和罗金旦一起发表了题为《共转录R环介导的表观遗传调控促使晚期前列腺癌生长受限和多西他赛化疗敏感性增强》的研究论文。他们在Molecular Cancer期刊上发表的这篇论文指出,胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白(IGF2BPs)以m6A依赖的方式识别R环。因此IGF2BPs的过表达通过阻止DNA甲基转移酶1(DNMT1)与信号蛋白3F(SEMA3F)启动子的结合,导致前列腺癌中R环水平升高、细胞迁移抑制和细胞生长减慢。研究还表明,IGF2BPs的K同源性(KH)结构域对于识别m6A的R环是必不可少的,也是其抑制肿瘤功能的关键。
SEMA3F过度表达可显著增强前列腺癌对多西他赛化疗的敏感性,通过调控Hippo通路实现。研究结果指出,IGF2BPs介导着特定的R环降解途径,凸显了其在转录遗传调控和癌症生物学中作为表观遗传R环读取器的重要功能。此外,该研究首次突出了IGF2BPs在转录遗传调控和癌症生物学中作为表观遗传R环读取器的重要性。另外,这项研究还揭示了一个新的RBM15/IGF2BP/DNMT1反向调控m6A轴的机制,暗示在前列腺癌中RNA m6A甲基化和DNA甲基化之间可能有新的相互作用。
在过去的十年里,研究表明R环通常被认为是转录的有害产物,会导致基因组不稳定。一般来说,R环可以分为生理性和病理性两类。生理性R环通常是由于经过特定元素的预编程过程而出现,而病理性R环则是错误地产生的。最近的研究突出了R环在生物医学研究中的重要性,尤其是在基因控制和同源重组修复等细胞过程中的作用。根据先前的证据,生理性R环在基因启动子和终止区域较为常见,似乎它们的存在可能有助于基因表达的调控。在哺乳动物细胞中,R环会阻止DNA甲基转移酶(DNMTs)结合,同时吸引TET DNA去甲基化酶,与CpG岛上的未甲基化状态有关。
一种名为IGF2BPs的蛋白质群体涉及调控RNA处理。最新研究指出,IGF2BPs含有RNA识别基序(RRMs)和KH结构域。另外,KH结构域被用来识别m6A修饰,在其生物学功能中起关键作用。尽管质谱分析结果显示IGF2BP1/3可能在S9.6 IP中富集,但IGF2BPs在R-loop代谢中的共转录作用仍不甚了解。几乎所有研究都侧重于IGF2BPs在细胞质中的功能,例如RNA的稳定性和翻译。
这项研究发现IGF2BPs能以m6A依赖的方式调控R-环代谢。细胞核内,IGF2BP蛋白更倾向于结合带有甲基化DNA:RNA杂交体,而不是单链RNA。另外,KH结构域对于IGF2BPs与R-环结合至关重要。此外,RBM15也参与了R环的m6A修饰。研究还揭示了一个全新的RBM15/IGF2BPs/DNMT1反向遗传学调控m6A轴机制,表明在前列腺癌中RNA的m6A甲基化和DNA的甲基化之间存在新的相互影响。与前列腺癌患者的生存相关的SEMA3F被发现是IGF2BPs的共同靶点,这表明它可能成为一种有潜力的生物标志物,有助于预测未来前列腺癌的风险。
2024-11-14
2024-11-14
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