GAS5和I型干扰素信号:提高NSCLC免疫治疗效果的关键
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5月18日,南京大学宋勇和刘红兵在《Cell Death Discovery》期刊上发表了题为“NAT10介导的GAS5上调通过MYBBP1A-p53/IRF1/I型干扰素信号轴促进免疫细胞在非小细胞肺癌中的浸润”的研究论文。研究表明,GAS5可作为抗PD-1/PD-L1治疗的预测标志物,也是提高NSCLC免疫治疗效果的新靶点。
研究背景
肺癌是导致癌症死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占大多数。肺癌的发生和发展受到肿瘤微环境(TME)的显著影响,TME由肿瘤细胞、浸润的免疫细胞等组成。近年来,免疫疗法显著改变了肺癌的治疗,提高了NSCLC患者的生存率。“热”免疫特征的肿瘤更多被免疫细胞浸润,患者更可能从免疫治疗中获益。了解肿瘤与TME的相互作用对NSCLC的新诊断、预后和治疗策略发展至关重要。
I型干扰素信号最初因抗病毒作用被发现,并被探索在肿瘤中的作用。通常,I型干扰素信号的激活具有抗肿瘤作用,如抑制肿瘤细胞生长和转移,调节免疫细胞浸润。这些通过诱导干扰素刺激基因(ISG)的表达实现,I型干扰素信号也介导肿瘤对免疫治疗的反应,目前一些相关方法处于临床试验阶段。
长链非编码RNA(lncRNA)GAS5最初在生长阻滞细胞中发现,被报道通过调节多种通路参与疾病。研究发现,在NSCLC中,GAS5下调与较差的临床病理特征相关,并通过增加p53表达抑制肿瘤细胞生长和迁移。
研究发现
研究发现肿瘤细胞来源的GAS5在调节肿瘤微环境中的抑制作用。GAS5与NSCLC中巨噬细胞和T细胞浸润正相关,过表达GAS5促进这些细胞的募集。机制上,GAS5通过结合MYBBP1A,促进MYBBP1A-p53相互作用,增强p53介导的IRF1转录,激活I型干扰素信号,增加CXCL10和CCL5的产生。研究还发现,I型干扰素信号的激活与NSCLC更好的免疫治疗效果相关。此外,GAS5的稳定性受NAT10调控,NAT10是ac4C修饰的关键酶,与GAS5结合并介导其修饰。总体而言,肿瘤细胞衍生的GAS5通过MYBBP1A-p53/IRF1轴激活I型干扰素信号,促进免疫细胞浸润,与免疫治疗疗效相关,抑制NSCLC进展。GAS5是NSCLC联合治疗的预测标志物和潜在靶点。
研究结论
研究结果表明,GAS5是抗PD-1/PD-L1治疗的理想预测标志物,也是提高NSCLC免疫治疗效果的新靶点。
2024-11-15
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