新疗法!抑制PLK1可有效治疗携带TERT突变HCC
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5月20日,中山大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文,题为“Therapeutic targeting of PLK1 in TERT promoter-mutant hepatocellular carcinoma”。本研究中,研究人员发现PLK1抑制剂通过Smad3途径特异性地抑制TERT突变HCC细胞的生长,从而为治疗携带TERT启动子突变的HCC患者提供了一种新的治疗策略。
01 研究背景
肝细胞癌(HCC)对人类健康构成日益严重的威胁,其发病率和死亡率都很高,尤其是在中国。中国是原发性HCC发病率最高的地区,其发病率和死亡率分别占全球病例的45.3%和47.1%。尽管近年来越来越多的疗法被用于HCC治疗,但其中大多数只带来了有限的生存获益。因此,迫切需要探索新的治疗靶点和有效的药物来治疗HCC。
在过去二十年中,在HCC中发现了许多新的驱动基因,尤其是与肝细胞癌发生和进展相关的遗传突变。其中,TERT核心启动子区域的突变在30-60%的HCC患者中频繁出现。TERT主要负责激活端粒酶和防止端粒缩短。端粒酶激活是HCC发生的关键事件,在90%以上的HCC中被观察到。端粒酶激活最常见的机制是TERT启动子突变,通过创造一个新的结合位点(TTCCGG),使ETS转录因子得以结合并激活TERT表达,从而激活端粒酶并维持HCC进展过程中的端粒长度。虽然人类癌症中存在两个热点TERT启动子突变(G228A位于-124 bp处,G250A位于-146 bp上游的翻译起始位点),但G228A主要发生在HCC中。
临床上,TERT启动子突变与多种人类癌症的不良临床结局有关,包括肝细胞癌。到目前为止,最近的研究揭示,GABPB1L和TRIM28可能成为胶质母细胞瘤和膀胱癌中TERT启动子突变阳性患者的治疗靶点。然而,针对肝细胞癌中TERT启动子突变的治疗策略和药物开发仍处于空白状态。
02 研究进展
2019年,研究人员通过收集31个公开的肝癌细胞系和生成50个中国患者来源模型建立了肝癌模型库(LIMORE)。此外,该团队在所有81个细胞模型中使用了90种抗癌药物,对药物进行了多样化的响应。基于该数据库,研究人员对筛选出针对具有TERT启动子突变的HCC细胞的潜在药物进行了以下分析。根据细胞对90种临床药物的活性区域,将细胞分为三个簇:耐药细胞(n=16)、未分类细胞(n=46)和敏感细胞(n=19)。随后,研究人员选择了这24个细胞进行进一步分析。将TERT WT与TERT Mut的IC50比进行排名,结果PLK1抑制剂BI2536名列第一。然后,研究人员扩大了样本,并确认TERT Mut细胞对BI2536的敏感性高于TERT WT细胞。
为了进一步验证这一结果,研究人员在13个具有不同组织学和遗传背景的细胞系中进行了BI2536治疗后的细胞存活性检测,其中包括两个正常肝细胞(THLE2和THLE3)、五个具有野生型TERT(MHCC-97H、Huh1、SK-HEP-1、SNU761和PLC/PRC/5)的HCC细胞以及六个具有突变型TERT(HLF、SNU8此外,BI2536和NMS-P937显著抑制了携带G228A突变的Huh7异种移植瘤的生长,但对携带野生型TERT启动子的SK-HEP-1异种移植瘤的生长影响不大。总之,这些结果表明,PLK1抑制剂可选择性地抑制携带TERT启动子突变的HCC细胞的生长。
03 研究结论
总之,本研究结果表明,通过Smad3,基因或药物PLK1抑制剂可选择性地诱导TERT表达下调、细胞周期阻滞和HCC细胞中携带TERT启动子突变的细胞凋亡。本研究结果鼓励在TERT突变型HCC患者中进行PLK1抑制剂单药或与Smad3抑制剂联合治疗的临床试验。
2024-11-15
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