红细胞-MHC-I偶联物:癌症免疫治疗的全新临床策略
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近年来,癌症免疫治疗的发展取得了显著进展,其中,红细胞在调控免疫系统方面的潜力逐渐受到关注。传统观点认为,成熟的哺乳动物红细胞缺乏主要组织相容性复合体(MHC)蛋白,因此红细胞通常不会参与抗原呈递。然而,研究发现,在某些病理条件下,红细胞能够表达MHC分子并参与免疫反应。基于此背景,西湖大学高晓飞团队与北京大学李湘盈团队、浙江省人民医院童向民团队合作,在《Cell Discovery》上发表了题为“Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment”的研究论文,首次证明仅携带抗原肽-MHC-I复合物的红细胞可以有效激活免疫系统,为癌症治疗开辟了新的临床途径。
红细胞在免疫系统中的角色
传统上,红细胞在输血过程中并不考虑HLA匹配,因为它们不表达MHC蛋白。然而,在某些病理状态下,红细胞确实能够展示MHC分子并引发免疫反应。例如,在感染疟原虫的红细胞中,MHC分子会被CD8+ T细胞识别,触发细胞死亡过程。此外,研究还发现,系统性红斑狼疮患者的红细胞上MHC-I表达量显著增加,并与病情的严重程度有关。这些发现表明,尽管红细胞通常不具备抗原呈递的功能,但在特定条件下,它们可能在调控免疫反应中发挥作用。
红细胞-MHC-I偶联物的开发
基于这一认识,研究团队开发了一种创新性的红细胞-MHC-I偶联物,旨在通过红细胞传递抗原,激活机体的免疫系统。该研究团队利用此前开发的红细胞-药物共价偶联平台,通过细菌分选酶A变异体(mg SrtA)介导的技术,将负载有HPV-16型病毒致癌蛋白E6或E7多肽的HLA-A*02:01与人免疫球蛋白G1的Fc片段偶联到红细胞膜上,从而设计出一种新型治疗性红细胞,命名为MHC-I-E6/E7-Ery。
MHC-I-E6/E7-Ery的免疫激活效果
研究团队进一步使用宫颈癌患者的外周血单个核细胞(PBMC)进行实验,证明了MHC-I-E6/E7-Ery可以显著激活患者体内的T细胞,并在体外增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。MHC-I-E6/E7-Ery还显著促进了抗原特异性CD8+ T细胞的扩增,这对于抗肿瘤免疫反应至关重要。同时,该偶联物还能够减少脾脏中的抑制性髓系细胞储备,这些细胞通常会抑制免疫系统对抗肿瘤的能力。通过这一系列改变,MHC-I-E6/E7-Ery有效地重塑了肿瘤微环境,使机体的抗肿瘤活性大大增强,在小鼠模型中显著抑制了肿瘤的生长。
联合疗法的协同作用
除了单独使用MHC-I-E6/E7-Ery外,研究团队还将其与抗PD-1抗体疗法联合应用,结果发现两者产生了显著的协同效果。抗PD-1疗法是一种常见的免疫检查点抑制剂,通过解除T细胞活性的抑制,增强机体的抗肿瘤免疫反应。联合使用MHC-I-E6/E7-Ery和抗PD-1抗体能够更有效地激活T细胞,并显著抑制肿瘤的生长。这表明,MHC-I-E6/E7-Ery不仅可以单独作为癌症治疗的一种策略,还可以与现有的免疫疗法结合使用,进一步提升治疗效果。
临床前研究与未来展望
在动物实验中,研究团队还在食蟹猴中进行了MHC-I-E6/E7-Ery的安全性和药代动力学评估,结果表明这一治疗策略具有良好的安全性,并为未来的临床研究提供了坚实基础。该偶联物通过一种全新的途径激活免疫系统,展现出巨大的临床应用潜力。
综上所述,西湖大学高晓飞团队的研究首次证明,仅通过携带抗原肽-MHC-I复合物的红细胞即可有效刺激免疫系统。这一发现不仅揭示了红细胞在免疫系统中的新角色,还为癌症治疗提供了一种全新的策略。未来,随着进一步的临床试验和研究,红细胞-MHC-I偶联物有望成为癌症免疫治疗领域的有力武器,为患者提供更多治疗选择。
2025-01-19
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