KRAS驱动的免疫逃逸及其在结直肠癌免疫治疗中的作用
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近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)型结直肠癌中展现了显著疗效。然而,大部分转移性结直肠癌患者属于微卫星稳定(MSS)或错配修复正常(pMMR)类型,因此无法从ICIs中获益。针对这些患者,研究者们开始探索新的机制以提高治疗效果。病毒拟态机制是当前的一种新兴策略,指的是通过激活细胞的抗病毒免疫反应,提升抗肿瘤效果。而KRAS基因突变在结直肠癌中较为常见,被认为是导致免疫逃逸和ICIs耐药的重要原因。
2024年10月4日,中山大学附属肿瘤医院廖雯婷团队发表了一项重要研究,揭示了KRAS突变如何通过抑制DDX60的表达来破坏肿瘤细胞中的dsRNA积累,进而抑制病毒拟态效应并导致免疫逃逸。研究表明,KRAS突变通过影响AKT-GSK3β信号通路,抑制STAT3的磷酸化,导致DDX60表达下调。而DDX60是维持dsRNA稳定性的重要RNA结合蛋白,它通过与dsRNA结合,防止其被降解,从而有助于激活抗病毒的干扰素反应。
在这项研究中,研究人员通过多种实验方法确认了KRAS突变显著降低了结直肠癌细胞中的dsRNA水平。具体机制为,KRAS突变通过增强RNA诱导的沉默复合体(RISC)的降解功能,减少了dsRNA的稳定性,进而抑制了干扰素信号的激活。这种抑制作用导致肿瘤细胞无法有效启动抗病毒免疫反应,使其逃避免疫系统的监控。
此外,研究还发现,通过过表达DDX60或抑制KRAS,可以有效恢复dsRNA积累,激活干扰素反应,并增强抗肿瘤免疫。这一发现提示,靶向KRAS突变或通过基因治疗补充DDX60,可能为结直肠癌的免疫治疗带来新的突破。
DDX60的过表达不仅在实验小鼠中显著抑制了肿瘤生长,还增强了肿瘤微环境中T细胞的浸润。尤其是在抗PD-1或抗CTLA-4疗法联合DDX60过表达的情况下,肿瘤生长显著减缓,生存率显著提高。研究还证明了DDX60过表达能够增强结直肠癌细胞对免疫检查点疗法的敏感性,特别是在KRAS突变背景下。这意味着通过靶向KRAS突变或提高DDX60表达,有望改善免疫治疗的效果,特别是针对目前难以治疗的MSS型结直肠癌患者。
总的来说,这项研究揭示了KRAS突变通过抑制DDX60表达来影响dsRNA的稳态,进而破坏病毒拟态效应,导致肿瘤免疫逃逸。通过靶向KRAS或补充DDX60,不仅可以恢复肿瘤细胞中的dsRNA积累,还可以激活抗肿瘤免疫反应,提高免疫检查点治疗的效果。这为克服结直肠癌免疫治疗的耐药性提供了新的潜在策略。
2025-01-19
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