cNEK6通过SNRPA/PPA2c/mTORC1轴促进糖酵解,诱导胰腺导管腺癌对吉西他滨的耐药性
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胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度恶性的肿瘤,确诊时往往已无法进行根治性手术。即便手术成功,患者仍面临复发和转移的风险。对于这些患者,化疗是主要的治疗手段,其中吉西他滨是最常用的一线药物。然而,许多PDAC患者对吉西他滨产生耐药性,导致化疗效果不佳。研究发现,糖酵解在胰腺癌中通过抑制吉西他滨的活性,从而导致耐药性。
糖酵解过程不仅为肿瘤提供能量和代谢产物,还与多种耐药机制密切相关。通过增强糖酵解,胰腺癌细胞可以有效抵抗吉西他滨的杀伤作用。因此,找到能够调控糖酵解的分子标志物对于制定增强吉西他滨疗效的策略至关重要。
2023年10月,福建医科大学与福州大学的研究人员在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇文章,探讨了一个新的生物标志物——circRNA hsa_circ_0008383(cNEK6)。研究表明,cNEK6在吉西他滨耐药的PDAC患者外周血、肿瘤组织以及移植瘤中高表达。该circRNA通过激活SNRPA/PPA2c/mTORC1轴促进糖酵解,从而导致胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。研究发现,cNEK6的高表达与吉西他滨治疗效果不佳密切相关。
为了进一步验证cNEK6的作用,研究人员构建了吉西他滨耐药的PDAC细胞系,并通过敲低或过表达cNEK6,观察到其显著影响了细胞对吉西他滨的敏感性。在体内实验中,cNEK6高表达的肿瘤对吉西他滨化疗表现出明显的耐药性,肿瘤生长迅速,实验小鼠的存活时间显著缩短。与之相对,抑制cNEK6表达或通过mTORC1抑制剂雷帕霉素治疗可以增强肿瘤对吉西他滨的敏感性。
这一研究表明,cNEK6可作为吉西他滨耐药的生物标志物,并且联合mTORC1抑制剂治疗是提高PDAC患者化疗效果的潜在策略。在未来,临床上检测cNEK6的表达水平,可以为制定个体化的治疗方案提供重要依据。
2025-01-19
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