p53突变与IL-34信号在肝癌免疫逃逸中的作用
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抑癌基因TP53(编码p53蛋白)在细胞周期调控和肿瘤监测中扮演着关键角色。TP53基因突变可导致p53蛋白功能丧失,转变为癌基因,成为多种肿瘤发生和发展的重要驱动因素。近期,中国科学技术大学的魏海明教授及其课题组发现,p53不仅在肿瘤发生中起作用,还能直接调控免疫细胞的发育、分化与功能,在肿瘤免疫微环境中发挥重要影响。
研究表明,p53突变导致肿瘤干细胞分泌白细胞介素34(IL-34),该细胞因子进一步重编程肿瘤相关巨噬细胞,并抑制CD8T细胞的抗肿瘤免疫反应。研究团队构建了p53野生型和突变型的小鼠自发肝癌模型,并通过转录组测序和单细胞测序技术,发现p53突变显著上调IL-34的表达。敲除IL-34则能够抑制肝癌的进展,延长小鼠的生存时间。
进一步的研究揭示,p53直接抑制IL-34的转录,突变后肿瘤干细胞分泌的IL-34促使肿瘤相关巨噬细胞聚集在肿瘤干细胞周围。这些巨噬细胞通过上调CD36的表达,增强了对脂质的摄取,转而激活脂肪酸氧化代谢模式,进而获得促进肿瘤的表型。这种转变导致巨噬细胞抑制CD8T细胞的抗肿瘤免疫反应,使肿瘤细胞得以逃逸免疫监视。
在治疗研究中,研究者发现通过阻断IL-34-CD36轴和PD-1抗体的联合使用,可以有效提高p53突变肿瘤的抗肿瘤效应。单独使用PD-1抗体治疗效果有限,而联合治疗显著增强了抗肿瘤效果。这一发现为针对TP53基因突变患者的个性化免疫疗法提供了新的思路,阻断IL-34信号可能成为有效的治疗策略。
该研究的成果为理解p53在肿瘤免疫微环境中的关键调控机制提供了新视角,同时为p53突变相关的肝癌精准免疫治疗开辟了新的靶点。研究团队的工作得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金和中国医学科学院北京协和医学院创新基金等项目的支持,相关研究结果已在线发表在《免疫》期刊上。此项研究不仅深化了我们对肿瘤免疫逃逸机制的理解,也为肿瘤治疗提供了新的策略。
2025-01-19
2025-01-19
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