NLRC4:炎症小体中的非炎症抗癌新发现
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近期,由澳大利亚国立大学的Si Ming Man教授领导的研究团队在《自然·免疫学》期刊上发表了一项重要研究,首次揭示了炎症小体蛋白NLRC4在抑制癌症方面的独特非炎症功能。研究表明,NLRC4通过组建特殊的蛋白复合体激活DNA损伤反应,从而减轻DNA损伤的积累,进而抑制癌症的发生和进展。
炎症小体是先天免疫系统的核心组成部分,负责协调宿主对感染和自身炎症性疾病的反应。NLRC4主要识别细菌鞭毛蛋白和III型分泌系统成分,并在激活后促进细胞因子的产生,诱发炎症和细胞焦亡,以抑制感染。然而,近年来的研究表明,炎症小体蛋白也可能具备非炎症或非免疫相关的功能。为此,Si Ming Man团队使用APC突变驱动的癌症小鼠模型,深入探讨炎症小体与癌症之间的关系。
研究团队首先构建了五种缺失不同炎症小体的Apcmin/+小鼠模型,并与Apcmin/+小鼠进行比较。结果显示,只有Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠在20周龄时的小肠肿瘤数量显著增加,其他炎症小体缺失小鼠的肿瘤负担与Apcmin/+小鼠相比则无显著差异。这一结果确认了NLRC4在抑制肿瘤发生中的关键作用。
进一步的研究表明,NLRC4的抗肿瘤效果与其促炎作用无关,甚至与家族中已知的促炎信号也无关联。为了探索NLRC4的抗癌机制,研究人员关注到了APC对转录因子β-catenin的影响,然而发现β-catenin的水平未受影响,使研究方向暂时受阻。为此,团队进行了系统性的磷酸化蛋白质组质谱分析。
分析结果显示,Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠与Apcmin/+小鼠之间,在与辐射和紫外线响应相关的蛋白质上差异明显。这一发现提示NLRC4与DNA损伤之间存在潜在联系。后续的实验中,研究团队检测了DNA损伤标志物γH2AX的水平,结果发现Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠中γH2AX阳性细胞数量显著增加,表明NLRC4可以减轻细胞中DNA损伤的积累。
接下来,研究人员探讨了NLRC4减少DNA损伤积累的机制。结果发现,NLRC4与ATR相互作用,增强ATR-ATRIP复合物对Caspin的招募,进而激活检查点激酶1(CHK1),促进DNA损伤反应,包括细胞周期停滞、DNA修复和细胞凋亡。这意味着NLRC4通过不依赖促炎功能的机制,促进DNA损伤的修复或促进损伤细胞的凋亡,从而有效抑制肿瘤的发生。
总体而言,Si Ming Man团队的研究成果为我们揭示了先天免疫、DNA损伤感应与癌症发展的新关系,提供了对NLRC4抗癌机制的新理解。这一发现不仅拓展了对炎症小体功能的认知,也为癌症的防治提供了新的靶点,带来了更多的希望和可能性。未来的研究将进一步深入这一领域,探索NLRC4在癌症治疗中的应用潜力。
2025-01-19
2025-01-19
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