p63在食道发育与肿瘤形成中的作用研究
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细胞命运的决定在组织发育和稳态维持中起着至关重要的作用。细胞的异常分化可能导致与器官功能不相容的细胞出现,进而引发各种疾病。在癌症治疗中,化疗和靶向治疗同样可能导致肿瘤细胞的命运改变。例如,神经内分泌细胞的转分化被认为是多种癌症耐药性的重要原因,放化疗还可能促使食管癌从鳞状细胞癌转变为神经内分泌癌。尽管近年来人们对肿瘤谱系可塑性的理解有所加深,但其潜在的分子机制仍不够清晰。p63作为基底前体细胞的关键转录因子,其缺失可妨碍食管和皮肤中复层鳞状上皮的形成,然而,p63在食管祖细胞中参与细胞命运决定的机制仍待探讨。
2024年10月9日,哥伦比亚大学的阙建文教授与路超教授及上海交通大学的章永春教授团队合作,在《Science Advances》上发表了题为“Epigenetic regulation of p63 blocks squamous-to-neuroendocrine transdifferentiation in esophageal development and malignancy”的研究成果。研究表明,p63在食道的发育和肿瘤形成中促进基底细胞的分化,同时抑制神经内分泌细胞的分化。这一调控作用通过EZH2介导的H3K27me3表观遗传修饰实现,从而抑制p63的表达。
研究方法与关键发现
该研究利用人多能干细胞和肿瘤细胞构建的3D类器官、转基因小鼠、ChIP-seq和CUT&Tag等先进技术手段,获得了以下关键结果:首先,p63在小鼠食管发育过程中促进基底细胞特化,但抑制神经内分泌细胞的分化;其次,在人胚胎干细胞衍生的食管祖细胞和3D食管类器官中,p63在抑制神经内分泌细胞命运方面发挥了保守作用;第三,p63在食道神经内分泌细胞癌中的表达受到EZH2介导的H3K27me3修饰的抑制;第四,高表达的p63主要mRNA异构体ΔNp63α能够促进神经内分泌癌细胞向鳞癌细胞的转分化;最后,抑制EZH2能够激活神经内分泌癌细胞中p63的表达,并促进食道神经内分泌癌细胞转分化为鳞癌上皮细胞。
临床意义与未来展望
综上所述,这项研究揭示了EZH2在表观遗传学上抑制食道神经内分泌细胞癌中p63的表达,并明确了p63在鳞状细胞与神经内分泌细胞身份转换中的关键角色。神经内分泌细胞癌在临床治疗中常常非常棘手,且其五年存活率极低。基于这一研究结果,或许可以考虑通过将神经内分泌细胞癌转化为鳞癌的方式进行治疗,从而提高患者的生存率。
随着对肿瘤细胞命运机制的深入研究,未来可能会开发出更有效的治疗策略,以应对食道神经内分泌细胞癌及其他难治性肿瘤。研究者们希望能通过调控p63及其下游信号通路,找到针对肿瘤细胞塑性的靶点,为癌症患者带来新的希望。这项研究不仅为理解肿瘤的发生与发展提供了新的视角,也为临床治疗策略的创新奠定了基础。
2025-01-19
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