铁稳态与铁死亡的机制及其治疗前景
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浙江大学王福俤教授与闵军霞教授团队,结合江汉大学吴钰祥教授团队的研究,在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表了一篇重要的综述文章,题为《人类疾病中的铁稳态与铁死亡:机制与治疗前景》。该文引用文献高达1001篇,全面探讨了铁代谢与铁死亡在多种人类疾病中的作用及潜在的治疗策略。
铁稳态与铁死亡的背景
铁是人体必不可少的微量元素,参与血红蛋白合成和多种生物反应的调节,维持铁的平衡对健康至关重要。铁过载或缺乏都可能导致代谢失调,相关疾病的发生。因此,调控铁稳态不仅能够预防缺铁性贫血,还能减少铁过载引发的病理状态。
“铁死亡”这一概念最早由哥伦比亚大学的Brent R. Stockwell教授于2012年提出,指的是一种依赖铁的细胞死亡机制,主要通过脂质过氧化及活性氧的积累引发细胞死亡。虽然这一术语较晚被定义,但早在1955年,科学家就已经发现某些氨基酸与细胞生存之间的关联。此后,多个研究进一步揭示了非凋亡性、铁依赖的细胞死亡机制。
铁死亡的调控机制
铁死亡涉及多个调控通路,研究显示,谷胱甘肽(GSH)及其相关的GPX4酶是铁死亡的重要调控因子。此外,铁的摄取和储存也受到转铁蛋白和铁蛋白的调控,细胞内的游离铁主要以铁蛋白的形式储存,而铁蛋白自噬则可能促进铁死亡的发生。
最近的研究表明,脂质代谢中的多不饱和脂肪酸(PUFA)及其衍生物在铁死亡中发挥重要作用。特别是,ACSL4和LPCAT3两种酶对PUFA的转化和过氧化至关重要。GPX4缺失会导致细胞通过脂质过氧化的途径死亡,而其他独立于GPX4的抑制系统,如FSP1/CoQ10,也参与了铁死亡的调节。
铁死亡在疾病中的作用
铁死亡已被证实在多种疾病的发生和进展中扮演关键角色,尤其是在恶性肿瘤中。研究表明,诱导铁死亡可以抑制肿瘤细胞的生长、转移和耐药性,进而增强免疫治疗的效果。此外,铁死亡与多种代谢性疾病、自身免疫疾病和神经系统疾病密切相关。通过调控铁代谢或抗氧化能力,可能为这些疾病的治疗提供新策略。
例如,在代谢性脂肪性肝病中,铁过载和氧化应激可能导致肝细胞的损伤,而铁死亡也可能与糖尿病和肥胖等疾病相关。在自身免疫性疾病如类风湿性关节炎中,铁代谢紊乱和脂质过氧化积累同样表现出铁死亡的特征。
在心血管系统疾病方面,铁稳态的失调已被认为是多种心血管疾病的共同特点。铁死亡可能导致心力衰竭、心肌梗死等严重并发症。因此,调节心肌细胞对铁死亡的敏感性成为一种潜在的治疗策略。
未来的治疗展望
该综述文章总结了针对铁死亡的潜在治疗靶点和干预物质的研究进展。小分子铁死亡调节剂如姜黄素和槲皮苷等在前期研究中显示出一定的治疗潜力,但其低靶向性和生物利用度限制了临床应用。未来,通过纳米技术和pH响应释药系统,可能实现对小分子化合物的靶向递送和释放,从而改善治疗效果。
总体来看,铁死亡作为一种新兴的细胞死亡机制,已在多种疾病中展示了其重要性。尽管针对铁死亡的临床应用仍面临挑战,但深入了解其分子机制和调控网络,将为基于铁死亡的治疗策略提供新的思路。这为今后的研究和临床转化开辟了新的方向,期待能够为患者的健康带来更好的治疗选择。
2025-01-19
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