棕榈酰化修饰在RIPK1激酶活化中的作用及其对细胞死亡的调控机制

找药助理

1199次浏览发布时间：2024-11-05 09:28:28

　　细胞死亡是生命过程中至关重要的一部分，它通过不同的途径和机制影响着组织的发育、免疫应答和病理反应。近年来，研究者们发现程序性细胞死亡(包括凋亡、程序性坏死和焦亡等)对多种疾病的发生和进展起着关键作用。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超团队与华中科技大学同济医学院附属协和医院顾劲扬团队的合作研究，揭示了棕榈酰化修饰在受体互作蛋白激酶1(RIPK1)激酶活化中的关键作用，并且这一过程在TNF(肿瘤坏死因子)信号通路中能启动细胞死亡，为治疗炎症性疾病提供了潜在的靶点。

　　RIPK1激酶在TNF通路中的作用

　　RIPK1是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，位于TNF受体信号通路的关键节点，能够通过激酶功能触发细胞死亡。RIPK1在正常情况下受到多重细胞死亡检查点的调控，确保其激酶活性仅在特定条件下被激活，以避免细胞过早死亡。具体来说，RIPK1的激活需要通过两种主要机制来防止不必要的细胞死亡：一是通过磷酸化抑制RIPK1依赖性凋亡;二是通过caspase-8依赖性裂解RIPK1来避免细胞坏死性凋亡。若这些检查点受到破坏，RIPK1将被激活，从而启动细胞死亡过程，这在多种炎症性和自身免疫性疾病中起着重要作用。

　　棕榈酰化修饰对RIPK1激活的影响

　　在该研究中，团队发现TNF刺激下，RIPK1能够发生棕榈酰化修饰，这一修饰显著促进了RIPK1的激活。棕榈酰化是一种可逆的脂质修饰，通过棕榈酸通过硫酯键共价连接到蛋白的半胱氨酸残基，赋予其疏水性特征。棕榈酰化不仅能改变蛋白的亲水/疏水特性，还能够促进蛋白的膜定位和与其他分子的相互作用。该研究表明，RIPK1的棕榈酰化修饰发生在其激酶结构域内的一个保守半胱氨酸残基(C257)处，这一修饰对于RIPK1的激活起到了关键作用。

　　进一步的实验结果表明，棕榈酰化修饰的介导者是棕榈酰基转移酶DHHC5。研究发现，DHHC5的活性依赖于RIPK1的K63泛素化修饰。K63泛素化通过E3泛素连接酶cIAP1/2作用于RIPK1，招募DHHC5到RIPK1附近，从而促进RIPK1的棕榈酰化修饰。

　　RIPK1激活及细胞死亡的机制

　　该研究进一步详细阐明了RIPK1激活的分子机制。在TNF刺激下，RIPK1被迅速招募到细胞膜附近的TNF受体复合物。在该复合物中，RIPK1受到K63泛素化修饰，这一过程促进了DHHC5的招募和定位。随后，DHHC5催化RIPK1激酶结构域上的棕榈酰化，增加了其疏水性，促进了RIPK1同源相互作用，从而增强了RIPK1的自激活功能。

　　这种棕榈酰化修饰不仅是RIPK1激活的必要条件，还在细胞死亡检查点受阻的情况下推动了RIPK1介导的细胞死亡，包括凋亡和程序性坏死。该研究的模型揭示了当细胞死亡的保护性检查点(如磷酸化和caspase-8裂解)被破坏时，RIPK1的棕榈酰化促进了其反式自激活，从而启动细胞死亡。

　　小鼠实验和临床意义

　　在一系列小鼠实验中，研究团队进一步验证了DHHC5介导的RIPK1棕榈酰化在炎症性疾病中的潜在治疗价值。通过阻断RIPK1棕榈酰化，研究人员发现能够有效保护小鼠免受TNF诱导的致死性休克。此外，研究还发现，在代谢相关脂肪性肝病(MASH)小鼠模型中，脂肪酸的积累促进了肝脏中DHHC5的上调，进一步增强了RIPK1的棕榈酰化并导致肝细胞死亡。这一过程促进了肝脏的炎症反应和损伤，是MASH的主要发病机制之一。通过靶向RIPK1棕榈酰化修饰，可能为治疗MASH及其他炎症性疾病提供了新的治疗策略。

　　棕榈酰化修饰的广谱性与未来应用

　　这一系列研究表明，棕榈酰化修饰不仅仅是RIPK1激酶活化的关键步骤，还在不同类型的程序性细胞死亡中发挥着重要作用。许代超团队此前在《Nature Cell Biology》上的研究表明，棕榈酰化同样对gasdermin D的激活在焦亡过程中的作用至关重要。这些发现表明，棕榈酰化可能是细胞死亡启动的一个广谱机制，能够在多种细胞死亡类型中发挥作用。

　　综上所述，RIPK1的棕榈酰化修饰为启动细胞死亡提供了一个新的分子开关。这一发现不仅为理解细胞死亡的复杂机制提供了新的视角，也为靶向RIPK1棕榈酰化开发治疗炎症性疾病、代谢性疾病等提供了潜在的临床策略。未来，针对棕榈酰化的干预可能成为治疗这些疾病的新兴方法。

健康资讯

温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。