新研究:基因突变与牙周炎的关系
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北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员进行了研究,探讨了 DNMT3A 基因突变与牙周炎和牙龈炎的发病率及疾病严重程度之间的关系。他们分析了4946位社区居民研究参与者的遗传数据和临床特征。
随着年龄增长,人体中负责产生所有血细胞和免疫细胞的未成熟前体细胞可能会发生变异。这些发生变异的前体细胞相比于正常前体细胞,可能会更有效地进行自我更新和繁殖。这种叫做克隆性造血不定潜能(CHIP)的现象并不为人所熟知,65岁以上人群中超过10%的人可能患有此疾病,且可能增加罹患各种炎症相关疾病的风险。
宾夕法尼亚大学的牙医学院教授George Hajishengallis指出:“这些基因突变改变了后代细胞的特点,使其更易产生炎症。当大部分免疫细胞均来自这些基因突变的干细胞时,对于慢性炎症性疾病而言是一个不利因素。”
目前,Hajishengallis及其团队与德累斯顿工业大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的合作伙伴一起,对CHIP提出了新的机理见解。他们还发现,美国食品药品管理局批准用于预防器官移植排斥反应的雷帕霉素可能阻止这些突变的造血干细胞并治疗CHIP引起的炎症性骨质流失疾病,如牙周炎和关节炎。相关研究结果已于2024年6月4日在线发表在Cell期刊上,标题为“Clonalhematopoiesisdrivenbymutated DNMT3A promotesinflammatoryboneloss”。
Hajishengallis表示:“我们发现,在4946名52至74岁的人群中,我们观察到DNMT3A基因(CHIP中最受影响的基因)与牙周炎的患病率和程度之间存在显著相关。更重要的是,我们利用小鼠模型验证了这一发现,证实DNMT3A基因突变与炎症性骨质流失疾病易感性增加之间的密切因果关系。最令人振奋的是,我们确定了雷帕霉素可以保护小鼠免受CHIP加剧的炎症性骨质流失,为最终治疗这类疾病奠定了基础。”
德累斯顿理工大学的 Triantafyllos Chavakis 表示,“CHIP 和我们在这项研究中阐述的病理机制影响了几种与衰老相关的炎症性疾病,这些疾病是作为并发症出现的。”
这项研究最初的动机是观察到CHIP与心血管疾病的关联,这促使Hajishengallis和博士后研究员Hui Wang(论文的共同第一作者)猜想CHIP可能与其他炎症相关的疾病有关。
Hajishengallis和Wang与北卡罗来纳大学教堂山分校的合作者合作,一起进行了一项大型社区研究,探讨了牙周炎和心脏病之间的关联。这项研究发现,心脏病可以由CHIP引发的另一种炎症性疾病导致。
北卡罗来纳大学教堂山分校的研究员进行了研究,调查了DNMT3A基因突变与牙周炎以及牙龈炎症的发病率和严重程度之间的关系。他们对4946名社区居民作为研究对象,分析了他们的遗传数据和临床特征。
共同第一作者Kimon Divaris在论文中指出,“这项分析得出了强有力的流行病学证据,来自一个相当规模的社区队列,证实了我们的猜想,即CHIP可能与炎症性骨质流失疾病相关。这推动了我们展开动物研究。”Hajishengallis 实验室的动物模型具有类似于在CHIP中发现的常见人类DNMT3A 突变。
王指出,“这意味着携带DNMT3A基因突变的小鼠会在自然情况下患上牙龈炎,在实验中诱发牙龈炎和关节炎时,症状会加剧。”
这种基因突变会引发分解骨骼组织的细胞数量增加,使参与炎症的蛋白水平上升,通常会损害调节免疫反应的T细胞功能。同时,这种DNMT3A基因突变还可能导致造血干细胞和祖细胞中的mTOR信号过度活跃,而mTOR可调控细胞的生长、增殖和存活。
过度激活引发了突变克隆后代的增加和炎症反应的恶化。根据mTOR信号传导的研究,作者认为抑制这个通路可能是一种有效的治疗方法。
Hajishengallis 提到,考虑到潜在的治疗方法,“对老年人进行CHIP 检测可能有助于发现患有炎症并发症风险增加的个体。”
这些个体有可能会从针对CHIP突变的治疗干预中获益,该干预旨在阻止造血干细胞克隆异常增长及其对慢性炎症并发症的不利影响。
2024-09-21
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