基因开关控制骨骼生长,影响个体身高
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在哺乳动物中,编码基因只占基因组的3%。这些基因在被转录成蛋白质后,确保生物体的生物学功能和个体在宫内的发育。然而,基因并不是孤立发挥作用的,它们受基因组中称为增强子的序列控制。增强子就像开关一样,根据需要激活或关闭基因。日内瓦大学(UNIGE)的研究团队在数百万个非编码基因序列中识别并找到了2700个增强子,这些增强子精确地调控负责骨骼生长的基因。这个发现揭示了影响成年个体体型的主要因素之一,并解释了这些开关失效可能导致某些骨骼畸形。这些研究结果发表在《自然通讯》上。
无论高矮,我们的身高在很大程度上是遗传自父母。此外,许多遗传疾病会影响骨骼生长,而这些疾病的确切原因往往不明确。如果原因不在于基因本身,而在于负责激活基因的基因组其他部分呢?这项研究的负责人、日内瓦大学医学院和日内瓦遗传学与基因组学研究所(IGE3)遗传医学与发展系助理教授Guillaume Andrey解释道:“短DNA序列(称为增强子)发出信号,将DNA转录为RNA,然后RNA被翻译成蛋白质。虽然调节骨骼形成的基因及其在基因组中的位置已经众所周知,但控制这些基因的开关却并不清楚。”
Guillaume Andrey及其团队开发了一种创新的实验技术,并于2023年获得了瑞士3R能力中心奖。该技术使得从小鼠干细胞中获得携带精确遗传结构的小鼠胚胎成为可能。“在这种情况下,我们的小鼠胚胎具有通过成像可以看到的荧光骨骼,这使我们能够分离出我们感兴趣的细胞,并分析增强子在骨骼发育过程中的工作方式,”Andrey教授实验室的博士后研究员、这项研究的第一作者Fabrice Darbellay解释道。
该团队监测了染色质(DNA包装结构)的活性,特别是在荧光骨细胞中。利用基因激活标记,科学家们能够准确地识别哪些调控序列开始发挥作用,以控制负责骨骼构建的基因。然后,他们通过选择性地停用增强子而不影响编码基因,来证实他们的发现。
在小鼠中发现的2700个开关中,有2400个在人体中也存在。“每条染色体都是一条长链DNA。就像项链上的珍珠一样,增强子和它们控制的基因在同一条染色体上形成小的DNA球。正是这种物理上的接近性,使它们能够以如此受控的方式相互作用,”Guillaume Andrey解释道。这些区域活动的变化也可以解释人类之间的体型差异:骨细胞的活动确实与骨骼的大小有关,因此也与个体的身高有关。
此外,许多骨病无法用已知基因序列突变来解释。答案可能在基因组的非编码但具有调控作用的区域。例如,一些记录在案的病例显示,骨病是由于开关突变而不是基因突变引起的。因此,病例数量可能被低估,特别是当患者的基因看起来正常时,作者解释道。除了骨病之外,这些基因开关的故障可能也是许多其他发育病理的原因。
这个发现不仅为理解骨骼生长提供了新的视角,也为治疗骨骼相关疾病提供了新的可能性。未来的研究可能会进一步揭示这些增强子在其他发育过程中的作用,以及它们在其他疾病中的潜在影响。这将有助于开发新的治疗方法,改善受这些疾病影响的患者的生活质量。
2024-09-21
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