先天免疫系统重要发现:NLRC5驱动细胞死亡的新角色
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先天免疫系统的神秘探究:NLRC5的关键角色
先天免疫系统是保护人体免受疾病和感染的重要屏障,其核心功能依赖于先天免疫传感器检测和传递威胁信号。细胞死亡是应对威胁的关键策略之一。圣犹大儿童研究医院的最新研究揭示,NLRC5作为一种先天免疫传感器,具有触发细胞死亡的新作用。研究成果发表在《细胞》杂志上,展示了NLRC5如何驱动一种重要的炎症细胞死亡类型——PANoptosis。这一发现为开发针对NLRC5的治疗手段以应对感染、炎症疾病和衰老提供了新的可能。
根据威胁的不同,先天免疫传感器可以组装成炎症小体或PANoptosome等复合物。炎症小体就像一个快速激活的紧急广播系统,而PANoptosome更像是一个综合应对威胁的紧急响应单元。虽然研究人员多年来一直在探索先天免疫传感器的工作原理,但至今仍未完全解开其奥秘。
核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)是参与炎症信号传导的重要分子家族,通常被视为威胁检测的先天免疫传感器。然而,几种NLR在感知中的具体作用尚不清楚。圣犹大儿童研究医院的科学家进行了一次大规模筛查,测试了特定的NLR——NLRC5,以查看哪些威胁会激活它。他们发现,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)耗竭会通过PANoptosis触发NLRC5介导的细胞死亡。
NLRC5的触发机制
为了查明哪些威胁会触发NLRC5,Kanneganti实验室的科学家进行了严格的筛查,包括研究细菌和病毒等病原体,以及可能由感染或伤害释放的病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP),以及其他危险信号如细胞因子。他们还研究了血红素,这是一种血红蛋白的成分,负责携带氧气。感染或疾病导致的红细胞破裂(溶血)会释放血红蛋白,当血红蛋白分解成其成分时,释放的游离血红素已知会引起严重的炎症和器官损伤。研究人员测试了许多不同的病原体、PAMP和DAMP组合,以查看NLRC5是否是反应所必需的。
"在我们测试的所有组合中,我们发现血红素与PAMP或细胞因子的组合会特异性地诱导NLRC5依赖性炎症细胞死亡,即PANoptosis,”研究的共同第一作者Balamurugan Sundaram博士说。“我们的研究首次表明,NLRC5对溶血反应至关重要,这一反应可能发生在感染、炎症疾病和癌症期间。”
能量耗竭触发NLRC5功能
确定了含血红素的PAMP、DAMP和细胞因子组合后,研究人员进一步探究了NLRC5的调节机制。他们发现,NAD水平驱动NLRC5蛋白的表达。当NAD耗竭时,系统会发出警报,表明存在需要免疫系统识别的威胁。研究人员发现,NLRC5能够感知NAD的耗竭,进而引发PANoptosis。此外,NLRC5与NLRP12在一个NLR网络中共同作用,与其他细胞死亡分子结合,形成NLRC5-PANoptosome复合物,从而引发炎症细胞死亡。这一发现基于Kanneganti实验室之前的研究,展示了NLRP12在PANoptosis中的作用。
NLRC5作为治疗目标的潜力
NLR与感染、炎症、癌症和衰老相关疾病有关,因此成为开发新型疗法的有趣目标。Kanneganti实验室的研究表明,通过删除Nlrc5可以提供对炎症细胞死亡的保护,预防溶血和炎症疾病模型中的疾病病理,使NLRC5成为一个有前途的治疗目标。Kanneganti表示:“我们获得的关于先天免疫感应如何工作的基本知识可以应用于多种疾病和病症。衰老、传染病、炎症性疾病等目前尚无针对性疗法的疾病,这可能是一种选择。”
这项研究不仅揭示了NLRC5在先天免疫系统中的新角色,还为开发针对炎症和感染疾病的新疗法提供了重要的科学基础。随着进一步的研究,NLRC5有望成为治疗多种疾病的新靶点,为患者带来新的希望。
2024-09-21
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