华中科技同济医院团队突破细胞死亡领域,引发学术界关注
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2023年6月15日,华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上在线发表了一篇题为“Golgi dispersal in cancer stem cells promotes chemoresistance of colorectal cancer via the Golgi stress response”的研究论文。该研究揭示了高尔基体扩散在结直肠癌(CRC)细胞化疗耐药性中的作用机制。研究指出,高尔基体扩散是一种高尔基体应激反应的特殊形式,能够增强蛋白质和囊泡的运输。通过缓解高尔基体活性和抑制高尔基体应激反应,可以为结直肠癌的治疗提供新的靶点。
研究背景
结直肠癌是全球癌症发病率和死亡率排名第三的癌症类型,特别是在年轻人群体中的死亡率继续上升。化疗作为结直肠癌术后、晚期或转移性癌症的主要治疗手段,能够最大限度地降低术后复发的风险并延长患者的生存期。然而,化疗耐药的发展严重影响了治疗效果,导致治疗失败。化疗耐药性通常由癌症干细胞(CSCs)的存在所引起,这些干细胞可能对治疗具有内在耐药性,或者在肿瘤微环境的外在诱导下获得耐药性。因此,研究CSCs化疗耐药的具体机制对开发更有效的结直肠癌治疗方法至关重要。
高尔基体扩散是细胞质对DNA损伤的反应,导致高尔基体形态发生显著变化,从核周带扩散到整个细胞质中的点状片段。高尔基体膜通过高尔基体磷酸化蛋白3(GOLPH3)与非常规肌球蛋白MYO18A和F-肌动蛋白连接,施加拉伸应力,将高尔基体拉伸到细胞核周围并促进运输。化疗药物如喜树碱和多柔比星诱导的DNA损伤导致GOLPH3通过DNA-PK磷酸化,从而触发高尔基体扩散。值得注意的是,GOLPH3被确定为一种在人类恶性肿瘤中扩增的致癌基因,并在人类尿路上皮膀胱癌干细胞中过表达。通过消耗GOLPH3来干扰高尔基体扩散会降低HeLa细胞对DNA损伤剂的抵抗力。然而,高尔基体在结直肠癌CSCs中的扩散及其调节化疗耐药性的机制仍不清楚。
高尔基体负责蛋白质和囊泡的翻译后修饰和转运。当细胞需求超过高尔基体的能力时,会触发高尔基体应激反应。高尔基体应激反应诱导高尔基体分解或碎裂,这在多种疾病中均有报道,包括病毒感染、神经退行性疾病和肝脏疾病。高尔基体应激反应通过转录因子E3(TFE3)途径防止细胞凋亡。TFE3被去磷酸化并转位到细胞核,激活TFE3靶基因的转录,包括糖基化酶和囊泡转运蛋白。值得注意的是,由DNA损伤剂诱导的高尔基体扩散在形态学上与高尔基体应激反应引起的高尔基体变化相似。然而,目前尚不清楚由DNA损伤剂诱导的高尔基体扩散是否是高尔基体应激反应的一种形式。
研究发现
研究中,研究团队证明了化疗药物引起的DNA损伤触发了CRC细胞中整个细胞质的高尔基体扩散。此外,结直肠癌CSCs比非CSCs表现出更大程度的高尔基体扩散,这种扩散依赖于GOLPH3。高尔基体扩散是CRC细胞在DNA损伤剂处理后存活所必需的。同时,高尔基体扩散通过TFE3途径诱导高尔基体应激反应,并增强了蛋白质和囊泡的运输。ABCG2通过高尔基体应激反应的增强促进药物外排。因此,研究人员确定了一种独特的高尔基体应激反应形式,对细胞对化疗药物的反应具有深远影响。
研究结论
综上所述,本研究揭示了高尔基体扩散在调节CRC细胞化疗耐药性中的关键作用。高尔基体扩散作为一种特殊形式的高尔基体应激反应,能够增强蛋白质和囊泡的运输。通过缓解高尔基体活性和抑制高尔基体应激反应,可以作为结直肠癌治疗的潜在靶点,为提高化疗效果和克服耐药性提供了新的思路。
2024-09-21
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