NLRC5首次揭示引发炎症性细胞死亡的先天免疫传感器作用
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先天免疫系统在保护人体免受可能导致疾病或感染的威胁方面起着至关重要的作用。该系统依靠先天免疫传感器来检测和传输有关这些威胁的信息。其中,细胞死亡是一种关键的免疫反应策略。圣裘德儿童研究医院的一项新研究发现,NLRC5作为一种先天免疫传感器具有一种以前未知的作用,能够引发细胞死亡。这项研究成果发表在《Cell》杂志上,揭示了NLRC5如何驱动PANoptosis(一种显著的炎症性细胞死亡类型),为开发靶向NLRC5的治疗方法以应对感染、炎症性疾病和衰老提供了重要启示。
根据威胁的不同,先天免疫传感器可以组装成复合物,如炎性小体或泛光小体。炎性小体类似于一个快速激活的紧急广播系统,而泛光小体则更像是一个综合应急响应单元,集成更多的信号和组件来应对威胁。尽管研究人员已经知道先天免疫传感器在应对威胁时的重要作用,但它们是如何被触发的,以及具体的工作机制仍然是一个谜。
核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)是参与炎症信号传导的重要分子家族,通常被认为是检测威胁的先天免疫传感器。然而,许多NLR家族成员在传感中的具体作用尚不明确。为了弄清楚这些NLR的具体功能,圣裘德大学的科学家们对一个特定的NLR成员NLRC5进行了深入研究,以了解是什么威胁激活了它。研究发现,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一种能量产生所必需的分子,其耗竭会通过PANoptosis触发NLRC5介导的细胞死亡。
圣裘德免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士是这项研究的通讯作者,他指出:“免疫学和先天免疫领域的一个最大问题是NLR家族不同成员的感知对象和功能。NLRC5一直是一个神秘的分子,但现在我们知道它作为一种先天免疫传感器和细胞死亡调节剂,通过形成复合物来驱动炎症性细胞死亡,即PANoptosis。”
为了识别NLRC5的触发器,Kanneganti实验室的科学家们进行了广泛的筛选,以了解哪些威胁会触发NLRC5的活性。他们观察了各种病原体,包括细菌和病毒,以及病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs),这些分子可以由感染或疾病引发,模拟感染或损伤。此外,他们还研究了细胞因子(免疫信号分子)和其他危险信号。
研究人员特别关注了血红素,这是血红蛋白中负责携带氧气的成分。感染或疾病可能导致红细胞破裂,释放出血红蛋白,而血红蛋白在分解过程中释放出的游离血红素会引起严重的炎症和器官损伤。通过测试多种病原体、PAMPs和DAMPs的组合,研究人员发现血红素与PAMPs或细胞因子的组合特异性地诱导了NLRC5依赖性炎症性细胞死亡PANoptosis。
共同第一作者Balamurugan Sundaram博士表示:“我们的研究首次表明,NLRC5对溶血反应至关重要,溶血可能在感染、炎症性疾病和癌症期间发生。”
在进一步研究中,研究人员发现NAD水平驱动了NLRC5蛋白的表达。如果NAD耗尽,会触发警报,表明免疫系统需要识别威胁。研究发现NLRC5能够感知NAD的缺失,从而触发PANoptosis。共同第一作者Nagakannan Pandian博士指出:“通过补充NAD前体烟酰胺,我们降低了NLRC5蛋白的表达和PANoptosis的发生。烟酰胺作为营养补充剂在治疗炎症性疾病方面显示出潜力。”
研究还发现NLRC5与NLRP12共同作用,形成NLRC5-panoptosome复合物,引发炎症性细胞死亡。这一发现建立在Kanneganti实验室之前的研究基础上,该研究展示了NLRP12在PANoptosis中的作用。
NLRs与感染、炎症、癌症和衰老相关的疾病密切相关,这使得它们成为开发新疗法的理想目标。Kanneganti实验室的工作表明,在溶血和炎症性疾病模型中,删除NLRC5可以通过防止PANoptosis保护细胞并预防疾病病理,这使得NLRC5成为具有潜力的治疗靶点。
Kanneganti博士总结道:“我们对先天免疫感知机制的基本认识可以转化为许多疾病的治疗,包括衰老、传染病和炎症性疾病等。这些发现为目前缺乏靶向治疗的疾病提供了新的治疗选择。”
2024-09-21
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