小分子药物的崛起:长效注射技术展现无限潜力
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有人说,小分子药物的化学设计已经达到了瓶颈,难以继续创新。然而,事实是,在过去五年里,FDA批准的新药中,小分子化学药物依然占据主导地位,2019年至2023年的占比分别为65%、62%、56%、46%和55%。
小分子药物凭借其独特的穿透力和便捷性,在大分子药物快速发展的浪潮中依然稳居半壁江山。特别是在一些跨国药企的核心管线中,小分子药物,尤其是近年来崭露头角的长效注射小分子药物,展现出了前所未有的活力和潜力。
传统观点认为,抗体药物的代谢速率较慢,注射后可以维持两周、一个月甚至更长时间的疗效,而小分子药物的代谢速率较快,半衰期通常低于一天,不适用于长效注射。然而,尽管市场上小分子药物众多,长效注射的小分子药物却屈指可数。
大部分小分子药物的设计初衷是为了口服,因此其代谢速度较快,看上去并不适合开发为长效注射剂型。然而,自吉利德推出长效HIV疗法以来,长效小分子药物的研发浪潮逐渐兴起。近期,长效奥氮平治疗精神分裂症的三期临床试验取得成功,推动了梯瓦股价的上涨;艾伯维也对这种长效注射技术表现出了浓厚的兴趣。
这表明,一个理想的治疗方案应能够提供低频给药并保持稳定的药物浓度,从而提高患者的依从性。这正是长效小分子药物的研发方向和潜力所在。
小分子药物的“进化”
尽管大分子药物如单抗、双抗和ADC等的快速发展让小分子药物显得“日渐式微”,但小分子药物以其独特的穿透力和便捷性,依旧在市场上占有重要地位。过去五年里,FDA批准的新药中,小分子化学药物依然占据主导地位。
抗体药物的半衰期较长,从几天到几十天不等,因此注射频率较低。而小分子药物的半衰期较短,通常为数小时,需要频繁给药。因此,提高小分子药物的半衰期成为研发的一个重要方向。药物化学家在选择候选药物时,通常会考虑分子的消除途径、代谢产物以及这些代谢物是否具有靶向或非靶向活性。
药物的成药性在很大程度上取决于其药代动力学、安全性和有效性。这也是药物设计的一个重要方面。通过优化FIC药物的特性,BIC设计策略可以为患者带来更多价值。比如,通过优化FIC药物硝苯地平的特性,设计出BIC的钙通道阻滞剂氨氯地平,从而提高了药物的依从性,并减少了不良事件。
从长效HIV疗法说起
早在两年前,lenacapavir就被视为小分子药物开发的经典案例。lenacapavir通过与HIV衣壳蛋白单体结合,加快病毒衣壳的组装,并生成功能失常的衣壳,从而抑制HIV的复制。lenacapavir不仅具有全新的机制,其分子结构也极为复杂。尽管吉利德并未公开其具体的改造过程,但这种改造使得lenacapavir具有较长的半衰期,口服给药后的中位半衰期为10至12天,皮下注射给药后的半衰期为8至12周。
在2/3期临床试验CAPELLA中,对于对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者,73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治疗26周后,仍能将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。这意味着,患者只需每六个月接受一次治疗即可维持抗病毒效果。
未来的方向
随着科学技术的进步和人类对疾病认识的深入,长效小分子药物在治疗各种慢性病中的潜力逐渐显现。除了针对依从性较差的患者群体,长效小分子药物在眼部疾病、关节慢性病甚至癌症群体中也展现出广阔的应用前景。
尽管长效给药制剂面临一些技术挑战,如确定剂量大小和释放持续时间,以及在微囊化和缓释过程中蛋白质和其他生物制品的物理化学稳定性管理等,但技术、合成方法学和生物制药研究的进步,正在为小分子药物的创新开辟新的途径。如今,正是探索与开发创新小分子药物的最佳时机,一个充满可能的时代已经到来。
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2024-09-21
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