纤维蛋白原仿生水凝胶在ccRCC术后复发抑制中的应用与研究进展
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2024年6月17日,同济大学和复旦大学的研究人员在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Biomimetic Hydrogel-Mediated Mechano-Immunometabolic Therapy for Inhibition of ccRCC Recurrence After Surgery”的研究论文。本研究中,科学家们开发了一种基于纤维蛋白原的仿生水凝胶作为药物储存库,用于同时递送抗纤维化药物PFD和Cap-siIDO1-Sfn-CD62E (CISE)纳米颗粒,以创建一个免疫刺激的微环境来攻击残留的肿瘤细胞,并抑制透明细胞肾细胞癌(ccRCC)术后的复发。
研究背景
透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是泌尿系统中常见且恶性程度较高的肿瘤,对人类健康构成严重威胁。尽管手术是ccRCC的主要治疗方式,但术后复发率高达40%,且化疗和放疗的副作用也显著影响患者的生活质量。导致肿瘤对治疗不敏感或复发的原因很多,其中肿瘤微环境(TME)的独特特征,包括坚硬和纤维化的基质,以及不利于免疫细胞浸润的细胞代谢改变,已被广泛研究。
实体肿瘤中的致密细胞外基质(ECM)通过压缩血管降低肿瘤血流,导致药物难以有效富集,并且缺氧和免疫细胞流动受限。过度的胶原合成和沉积是导致ECM硬度增加的主要原因,主要涉及激活的癌相关成纤维细胞(CAFs)。这些CAFs不仅形成物理屏障,阻碍治疗药物的递送和杀伤性T淋巴细胞(CTL)的渗透,还会分泌多种促肿瘤细胞因子,如转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-6(IL-6)和CC趋化因子受体配体2,破坏免疫反应,支持肿瘤免疫逃避。
研究进展
本研究通过流式细胞术研究了CISE-PFD@Gel对术后ccRCC肿瘤免疫微环境的影响。结果显示,与对照组和自由凝胶组相比,CISE@Gel组和CISE-PFD@Gel组中的成熟树突状细胞(mDCs)比例明显升高,表明IDO1阻断确实提高了Sfn诱导的损伤相关分子模式(DAMP)信号。此外,CISE-PFD@Gel处理的小鼠免疫阳性细胞比例最高,包括CD8+T细胞和M1-TAMs(CD86hiCD11b+F4/80+),而免疫阴性细胞在含有Sfn和siIDO1的组中显著减少,尤其是在CISE-PFD@Gel组中。
多色免疫荧光染色分析显示,CISE-PFD@Gel治疗后肿瘤组织内CD8表达增加,CD206和Foxp3表达下调,呈现出空间分布特征。此外,CISE-PFD@Gel处理的小鼠在血清中分泌了最高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6,而TGF-β1的分泌趋势则相反。这一结果再次证实,仿生水凝胶系统能够触发有效的免疫反应。研究人员结合TPME重塑与免疫-代谢阻断的组合策略,通过破坏IDO1/Kyn/AhR轴介导的免疫逃逸,在肿瘤组织中建立了一种炎性肿瘤免疫微环境,从而抑制了术后ccRCC的复发。
研究结论
综上所述,研究人员成功开发了一种独特的仿生水凝胶系统——CISE-PFD@Gel。这种系统能够物理重塑细胞外基质(ECM),阻断免疫代谢,并增强肿瘤的免疫原性,从而在肿瘤微环境中产生炎症反应,优化抗肿瘤免疫。具体来说,该系统对切除腔周围的残留肿瘤细胞具有显著的靶向性,能够有效抑制ccRCC术后复发,并消除肺转移灶,几乎无系统毒性。
这一治疗方法为进行手术切除的ccRCC患者提供了一种术后辅助治疗的新选择。由于其非侵入性、方便性和高效性,这种策略的潜在临床应用前景广阔,有望丰富肿瘤微环境重塑策略的武器库,从而提高癌症免疫治疗的疗效。这一研究成果不仅在理论上提供了新的思路,也为未来ccRCC的临床治疗带来了新的希望。
2024-09-21
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