同济大学与复旦大学合作研发仿生水凝胶系统,有望抑制透明细胞肾细胞癌术后复发
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近日,同济大学和复旦大学的研究人员在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“Biomimetic Hydrogel-Mediated Mechano-Immunometabolic Therapy for Inhibition of ccRCC Recurrence After Surgery”的研究论文。该研究开发了一种基于纤维蛋白原的仿生水凝胶作为药物储存库,用于共递送抗纤维化药物PFD和Cap-siIDO1-Sfn-CD62E (CISE) 纳米颗粒,以创建一个免疫刺激的微环境来攻击残留的肿瘤细胞,并抑制透明细胞肾细胞癌(ccRCC)术后的复发。
研究背景
透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是泌尿系统中常见的恶性肿瘤,对人类健康构成严重威胁。虽然手术是ccRCC的主要治疗方案,但术后40%的高复发率仍然是亟待解决的临床难题。肿瘤微环境中独特的坚硬和纤维化的基质,以及有利于肿瘤细胞生存但不利于免疫细胞浸润的细胞代谢改变,是导致肿瘤治疗不敏感或复发的主要因素。
实体肿瘤中的致密而坚硬的细胞外基质(ECM)通过压缩血管降低肿瘤血流,导致药物富集受限、缺氧和免疫细胞流动受限。尤其是过度的胶原合成和沉积是导致ECM硬度增加的病理过程,主要涉及激活的癌相关成纤维细胞(CAFs)。激活的CAFs不仅构建和重构ECM结构,形成物理屏障阻碍治疗剂的递送和杀伤性T淋巴细胞(CTL)的渗透,还分泌多种促肿瘤生成的细胞因子,如转化生长因子-β1(TGF-β1)和白细胞介素-6(IL-6),从而破坏免疫反应,支持肿瘤免疫逃避。
研究进展
研究人员利用流式细胞术研究了CISE-PFD@Gel干预如何影响术后ccRCC的肿瘤免疫微环境。与对照组和自由凝胶组相比,CISE@Gel组和CISE-PFD@Gel组中的成熟树突状细胞(mDCs)比例明显升高,证实了IDO1阻断确实提高了Sfn诱导的DAMP信号。值得注意的是,CISE-PFD@Gel处理小鼠的免疫阳性细胞比例,包括CD8+T细胞和M1-TAMs(CD86hiCD11b+F4/80+),与其他组相比最高。相反,免疫阴性细胞在含有Sfn和siIDO1的组中显著减少,尤其是在CISE-PFD@Gel组中,这表明PFD介导的TPME重塑可能有助于减轻ccRCC术后的免疫抑制状态。
这种向积极免疫平衡的转变进一步得到了多色免疫荧光染色分析的证实。该分析显示,CISE-PFD@Gel治疗后肿瘤组织内CD8表达增加,CD206和Foxp3表达下调,呈现出空间分布特征。CISE-PFD@Gel处理的小鼠在血清中分泌了最高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6,但TGF-β1的分泌趋势则相反,这再次证实了仿生水凝胶系统能够触发有效的免疫反应。
研究结论
综上所述,研究人员成功开发了一种独特的仿生水凝胶系统——CISE-PFD@Gel,该系统能够物理地重塑ECM(细胞外基质),阻断免疫代谢,并增强肿瘤的免疫原性,以产生炎症的免疫微环境,从而优化抗肿瘤免疫反应。具体来说,该系统对切除腔周围的残留肿瘤细胞具有显著的靶向性,不仅能够有效抑制ccRCC术后复发,还能够完全消除肺转移灶,且几乎无系统毒性。
这种治疗方法为ccRCC患者提供了一种术后辅助治疗的新选择。其潜在的临床应用,加上方便性和有效性,可能会丰富肿瘤微环境重塑策略的武器库,从而提高癌症免疫治疗的疗效。
2024-09-21
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