天津医科大学团队提出非小细胞肺癌新疗法,激活ISR显著抑制癌症
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2024年6月19日,天津医科大学的研究团队在《Cell Death&Disease》期刊上发表了一篇题为“Syrosingopine and UK5099 synergistically suppress non-small cell lung cancer by activating the integrated stress response”的论文。该研究提出了一种新颖的治疗方法,通过联合使用昔洛舍平和UK-5099来激活整合应激反应(ISR),从而显著抑制非小细胞肺癌(NSCLC)的生长和增殖。
研究背景
非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,具有高发病率和高死亡率。由于NSCLC的异质性和侵袭性,这种癌症通常在晚期被诊断出来,导致生存率极低。传统疗法对NSCLC的疗效有限,并且患者容易出现耐药性和高复发率,这为治疗带来了巨大挑战。鉴于NSCLC的高发病率和治疗难度,迫切需要开发更有效的治疗策略。
整合应激反应(ISR)是一种细胞防御机制,能够在多种应激条件下被激活,例如氧化应激、内质网应激、营养缺乏或毒性损伤。ISR的目的是通过减少蛋白质合成和增强应激修复途径来恢复细胞稳态。然而,过度应激也可能导致细胞凋亡。由于ISR对细胞生存和死亡具有双向影响,越来越多的研究关注其作为癌症治疗靶点的潜力。例如,ONC201/TIC10通过激活ATF4引发ISR,从而导致实体肿瘤细胞死亡,并对多种肿瘤表现出抗增殖作用。研究显示,一些化合物如吲哚瑞林-3'-单氧化物、GSK2606414和特拉唑嗪等,可以通过抑制ISR来促进癌细胞死亡。因此,靶向ISR可能成为治疗NSCLC的一种新策略。
研究进展
研究人员发现,昔洛舍平和UK-5099在抑制NSCLC细胞增殖方面具有协同作用。首先,使用CCK-8法测定了这两种药物对H661和PC-9细胞系的亚细胞毒浓度。结果表明,这两种药物的抗增殖作用是浓度依赖性的。随后,研究人员利用SynergyFinder软件中的ZIP药物协同作用模型,通过精细化浓度梯度分析进一步研究这些药物的协同作用。分析显示,H661细胞的平均和最大药物相互作用贡献分别为11.31%和16.97%,而PC-9细胞的平均和最大药物相互作用贡献分别为12.73%和19.04%。这些结果表明,昔洛舍平和UK-5099联合使用具有显著的协同效应。
CCK-8实验结果进一步证实,昔洛舍平(5 μM)和UK-5099(20 μM)能够显著降低细胞活力。集落形成实验显示,两种细胞系的克隆生长都明显减少,证实了H661和PC-9细胞的集落形成能力受到抑制。此外,EdU染色实验也提供了细胞增殖减少的可视化证据。这些体外实验结果一致表明,昔洛舍平和UK-5099联合使用显著阻碍了NSCLC细胞的增殖,提供了潜在的治疗策略。
研究结论
总体而言,该研究结果表明,昔洛舍平与UK-5099的联合治疗在NSCLC中表现出显著的抗肿瘤活性。研究人员揭示了这一抗肿瘤作用的机制,即通过氧化应激和代谢紊乱持续激活ISR。昔洛舍平与UK-5099的联合治疗可能为NSCLC的治疗提供新的视角和策略。未来,这一疗法有望成为NSCLC患者的一种新型辅助治疗手段,有助于提高患者的生存率和生活质量。
2024-09-21
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