阿尔茨海默病有新线索:血清素受体2C失调与记忆缺陷有关
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剑桥大学贝勒医学院及其合作机构的研究人员发现,大脑中的血清素 2C 受体对调节人类和动物模型中的记忆力起着重要作用。该研究成果刊登在《科学进展》杂志上,为维持健康记忆提供了新的视角,也为与记忆丧失有关的疾病(如阿尔茨海默病)提供了新的线索,并探讨了创新的治疗途径。
血清素通过与细胞表面受体结合向脑细胞传递信息,向接收细胞发送信号,促进其活动。在这项研究中,徐实验室在基础和遗传动物研究方面具备专业知识,而剑桥大学代谢和医学教授I. Sadaf Farooqi博士的人类遗传学实验室专注于血清素2C受体,该受体大量存在于大脑腹侧海马CA1区(vCA1),研究该受体在人类和动物模型中对记忆的作用。
Farooqi 表示:“我们之前发现了 5 位带有 HTR2C 基因变异的个体,这些变异会导致受体缺陷。这些罕见变异的个体在记忆问卷中表现出严重缺陷。这些发现促使我们研究 HTR2C 变异与动物模型中的记忆缺陷之间的联系。”
研究组通过基因改造使小鼠产生了人类的突变。研究人员通过行为测试评估了这些小鼠的记忆力,发现携带无功能基因的雄性和雌性小鼠的记忆力都有所下降,与未改造的动物相比。徐指出:“当我们综合人类和小鼠的数据时,我们发现了有力的证据,证明将血清素受体2C的无功能突变与人类的记忆缺陷联系在一起。”
通过动物模型研究,可以更加深入地探究受体如何介导记忆。研究发现一个大脑回路,起始于产生血清素的神经元所在的中脑。这些神经元会投射到vCA1区域,该区域含有丰富的血清素2C受体。研究者表示:“当中脑中的神经元向vCA1区域投射时,这些神经元会释放血清素。血清素会与该区域中的受体结合,发出信号,从而促进该区域的细胞发生变化,帮助大脑巩固记忆。”
研究人员还发现,在阿尔茨海默病小鼠模型中,与血清素相关的神经回路受损。徐教授指出:“在阿尔茨海默病动物模型中,神经回路无法在vCA1区域释放足够的血清素,而这种血清素需要与下游神经元中的受体结合,才能发出巩固记忆所需的变化信号。”
然而,可以通过使用一种类似血清素的化合物氯卡色林来绕过这种血清素缺乏,直接激活下游的血清素受体。氯卡色林是一种能够选择性激活这些细胞中的血清素2C受体的化合物。徐说:“我们已在动物模型中测试了这种策略,并兴奋地发现,使用血清素类似物治疗后动物的记忆力有所改善。”“我们希望我们的研究结果能鼓励进一步的研究,以评估血清素类似物在治疗阿尔茨海默病中的价值。”
2024-09-20
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