同济大学医学院研究揭示新颖医学发现
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同济大学医学院的研究人员在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文,题为“Neddylation activated TRIM25 desensitizes triple-negative breast cancer to paclitaxel via TFEB-mediated autophagy”。研究发现NAE-UBC12-TRIM25-TFEB-自噬轴是新的机制,用于调节化疗耐药型三阴性乳腺癌中自噬相关基因的转录,对于缓解PTX耐药性至关重要。TRIM25可能是治疗化疗耐药型三阴性乳腺癌的潜在下游靶点。
研究背景:
三阴性乳腺癌是指乳腺癌缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2表达的情况。TNBC是预后最差的亚型,对妇女的健康造成重大威胁。目前,由于其独特的分子亚型和缺乏有效的靶点,化疗和手术是治疗TNBC的主要手段。然而,化疗耐药的发展和低有效率(10-15%)常常阻碍了治疗的成功。因此,寻找新的化疗增敏靶点具有重要意义。
自噬是真核生物中一种高度保守的过程,与三阴性乳腺癌(TNBC)的发展和化疗耐药密切相关。在肿瘤细胞中,自噬体吞噬受损的细胞器,与溶酶体融合,促进蛋白质回收,有助于在恶性环境中生存。相比其他亚型,TNBC细胞的自噬水平较高。先前的研究显示,抑制自噬可以恢复TNBC细胞对化疗的敏感性,因此自噬可能是治疗TNBC的潜在靶点。转录因子TFEB在调节自噬-溶酶体系统中起关键作用。TFEB参与调节癌症进展,即使在不依赖自噬的情况下,也能促进多种癌症表型。在富营养状态下,TFEB会发生高度磷酸化修饰,被13-3-3蛋白识别并隔离在细胞质中。在外部刺激如寒冷、饥饿或脂多糖(LPS)处理时,TFEB会迅速去磷酸化,并转移到细胞核内以响应这些变化。然而,关于TFEB的其他翻译后修饰(PTM)在调节作用中仍有许多未知。
由于较少的研究表明TRIM25与自噬之间存在直接关系,研究人员首先在TCGA数据库中分析了两者之间的相关性。研究人员观察到TRIM25的表达与ATG5、ATG7和Atg12等自噬相关基因呈正相关。此外,这些基因由TFEB调控,在乳腺癌中与不良预后相关。通过RT-PCR检测,研究人员发现TRIM25过表达增加了ATG5和LC3B的转录,而敲低TRIM25则抑制了它们的转录。免疫印迹试验结果也表明,TRIM25过表达激活了自噬流。然而,与转染野生型TRIM25质粒相比,转染TRIM25 K117R突变质粒后未观察到明显的自噬流激活。此外,在MDC染色后未观察到TRIM25 K117R过表达引起的自噬小体形成增加。克隆形成、细胞迁移实验和异种移植肿瘤模型表明,在体外和体内,野生型TRIM25促进了PTX化疗耐药的TNBC,而TRIM25 K117R过表达则没有影响。IHC分析显示,在过表达野生型TRIM25的小鼠移植组织中,LC3B蛋白的丰度增加,但在过表达TRIM25 K117R的小鼠移植组织中未观察到显著变化。
这些研究结果显示,TRIM25通过刺激自噬来降低TNBC对化疗的敏感性,而酰基化对TRIM25的激活起着至关重要的作用。令人感兴趣的是,研究人员还观察到,在重复低剂量紫杉醇的刺激下,野生型MDA-MB-231细胞中TRIM25的酰基化水平增加,而TRIM25 K117R突变细胞中TRIM25的酰基化水平没有明显变化,这可能代表着PTX诱导自噬的另一种潜在机制。
研究的结论
综上所述,在PTX耐药型三阴性乳腺癌中存在拟素化激活的情况。改变TRIM25蛋白质构象后,拟素化增强了其与大分子底物的结合。激活的TRIM25有助于促进TFEB的K63-连接的泛素化和核转位。通过UBC12/TRIM25/TFEB轴介导的自噬基因转录激活降低了TNBC对PTX的敏感性。因此,TRIM25有可能是治疗化疗耐药型三阴性乳腺癌的潜在下游靶点。
2024-09-20
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