Sema3C与肝细胞癌干细胞之间的相互作用
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7月3日,南京医科大学张业伟教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志上发布了名为“Semaphorin 3C (Sema3C) 改变基质微环境以促进肝细胞癌进展”的研究论文。该研究指出,在纤维化肝脏、HCC组织、HCC患者外周血以及对索拉非尼耐药的组织和细胞中,Sema3C均明显上调。其过度表达与HCC获得干细胞特性有关。研究人员进一步确定NRP1和ITGB1是Sema3C的重要功能受体,激活下游的AKT/Gli1/c-Myc信号通路,增强HCC自我更新和肿瘤发生。此外,HCC源自的Sema3C在体内促进了基质的收缩和胶原沉积,促进了肝星状细胞的增殖和激活。总的来说,这项研究结果显示,Sema3C作为新的生物标志物,可促进肝癌发生过程中肿瘤干细胞和间质之间的相互作用,为提高肝癌治疗效果和克服耐药提供了潜在途径。
肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,预后不良。HCC的独特癌前环境(PME)特点是90%以上的病例源于纤维化或肝硬化的肝脏。肝星状细胞(HSCs)在肝脏生理和纤维化过程中扮演重要角色。在慢性肝损伤期间,静止的HSCs会发生跨分化,转化为激活的、增殖的肌成纤维细胞,是细胞外基质(ECM)成分的主要来源。HSCs是肿瘤微环境的一部分。一方面,HSCs与PME中的肝细胞强烈相互作用可以促进肝癌的发生。另一方面,它还可以与非细胞成分相互作用,影响肿瘤进展。在HCC区域,作为HCC间质微环境的主要细胞成分,与HSCs有关的纤维细胞(CAFs)被认为起源于HSCs。CAFs通过直接刺激肿瘤细胞增殖、促进血管生成和重塑微环境来支持肿瘤发生。这些功能通过配体-受体相互作用、生长因子和炎性细胞因子的释放或促进ECM成分沉积来实现。此外,CAFs在肿瘤内的空间分布可能对肿瘤进展产生显著影响。研究表明,与肿瘤细胞直接接触的CAF会激活TGFβ信号通路并促进胶原沉积,而远离肿瘤的CAF则会促进透明质酸的沉积并通过分泌IL-6和其他炎症介质重塑TME。
最新证据显示,CAF在促进肿瘤化疗耐药性方面的主要作用是破坏肿瘤细胞内药物输送和生化信号。与CAF或其条件培养基共同培养的HCC组织可以使肿瘤细胞针对索拉非尼、雷格非尼和5-氟尿嘧啶等抗肿瘤药物产生耐药性。需要注意的是,PME定位的HSC和TME定位的CAF通过不同的机制影响HCC的发展。前者主要影响持续受损肝脏的早期病变,而后者主要加速晚期HCC的恶性进展。然而,TME如何加重HSC和cyHSC之间的不平衡并促进HSC向CAF的转化机制仍不清楚。
抑制Sema3C表达提高了HCC细胞对索拉非尼的敏感度,同时协同抑制肿瘤生长。
以上研究已确认,在对索拉非尼耐药的HCC细胞中,Sema3C的表达增加,而在体外条件下,Sema3C表达的上调导致了索拉非尼的耐药。但是,目前还没有商业上可用的针对Sema3C的靶向抑制剂。因此,研究者进行了一项研究,探讨了在通过DEN+CCl4诱导的HCC小鼠模型中,通过静脉注射rAAV8-shSema3C或与索拉非尼联合应用以针对Sema3C进行治疗的效果。在小鼠20周大时,通过尾静脉注射rAAV8-shSema3C或其对照rAAV8-shNTC。三周后将小鼠分组,然后连续给予30 mg/kg的索拉非尼或DMSO对照剂3周。研究者随机选取每组3只小鼠,在切除肝肿瘤后验证Sema3C的敲低效果。研究者发现,rAAV8-shSema3C和索拉非尼的联合治疗显著抑制了肝脏重量比、肿瘤数量和肿瘤最大体积的增长。值得注意的是,rAAV8-shSema3C和索拉非尼的联合治疗显著改善了小鼠的生存状况。研究表明,Sema3C的敲低有效降低了肿瘤的增殖、基质堆积和干细胞微环境。总的来说,这些结果表明,抑制Sema3C增强了HCC细胞对索拉非尼的敏感性,同时也协同抑制了肿瘤的生长。
研究的重要性
本研究揭示了肿瘤间质及肿瘤干细胞相互作用的关键在于肿瘤发生中所发挥的作用。这一重要发现不仅增加了我们对HCC发病机制的认知,更凸显出干预肿瘤干细胞和肿瘤间质交互作用对抗HCC的临床意义。未来,我们将运用不同的肝癌模型来验证Sema3C在HCC多种病因中的作用。此外,我们的研究人员正积极开发针对Sema3C的小分子抑制剂,并利用肿瘤类器官进行药物筛选,以提高药物开发的效率。
2024-09-20
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