抑制蛋白异常聚集:延缓衰老的突破口
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最近,王涛课题组和王杰课题组在《自然-通讯》上发表了题为“Perturbation of METTL1-mediated tRNA N7-methylguanosine modification induces senescence and aging”的研究成果。该研究揭示了METTL1/WDR4通过介导tRNA-m7G修饰,对于维持衰老过程中蛋白质组稳态有着重要作用,并阐明了tRNA修饰在衰老中的调控效应。
蛋白稳态失衡是衰老的一个重要特点,其表现为蛋白质的非正常折叠和异常聚集。在衰老过程中,多种因素共同作用导致蛋白稳态失衡。一方面,衰老导致蛋白质的翻译异常,包括错误的氨基酸插入、异常折叠和不完整的蛋白质逐渐积累。另一方面,细胞自噬能力下降,导致异常蛋白质无法及时清除而逐渐积累。这两个因素共同导致细胞蛋白质组成的改变,从而诱导衰老发生。研究发现,增强自噬的方法,如抑制mTORC1活性、饮食和运动,可以延缓模式动物的寿命。然而,在衰老过程中,蛋白质翻译异常的原因仍不清楚。
该研究显示,METTL1/WDR4在三种衰老细胞模型和老年小鼠的肝脏和肾脏等组织中的表达水平都下降。通过对FlucDM-GFP报告蛋白的分析和衰老相关研究结果发现,敲低或敲除METTL1会增加非正常折叠蛋白的聚集,并加速细胞的衰老。而维持METTL1的表达则可以减少蛋白的聚集,延缓衰老进程。全身敲除Mettl1会加速老年小鼠的衰老进程,寿命仅有6个月;而Mettl1的过表达可以促进顺铂-阿霉素引起的肝肾损伤的修复。
研究显示,机体老化伴随的RNA改变,特别是tRNA的m7G修饰水平下降。这导致部分tRNA通过RTD途径加速降解,使得tRNA供应不足,导致核糖体长时间停滞在mRNA对应的密码子位置,从而激活整合性应激反应和核糖体毒性应激反应。前者通过磷酸化eIF2α来抑制细胞全局蛋白质合成的启动,后者则通过磷酸化p38来上调SASP炎症因子的分泌。此外,细胞周期蛋白和Wnt信号通路的蛋白质在翻译水平上被抑制。这两种因素共同促进了衰老的发生。该研究实验证实了转录因子sp1对Mettl1和Wdr4的转录调控作用。在衰老过程中,sp1的下调可能是m7G修饰复合物调控下降的重要因素。
这项研究揭示了m7G修饰在调控衰老过程中发挥的新生理作用,并发现了导致衰老相关蛋白稳态失衡的新的上游信号通路。这些发现为干预健康衰老提供了新的潜在途径。
2024-09-20
2024-09-20
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