揭秘胰腺癌发展机制，LINC01133关键角色浮出水面

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1315次浏览发布时间：2024-07-13 15:16:26

7月10日，南京医科大学张智弘教授领导的研究团队在《细胞死亡与疾病》杂志上发布了一篇研究论文，题为“LINC01133 促进胰腺导管腺癌上皮-间质转化”，文章发现LINC01133是一种长链非编码RNA，是预测胰腺癌患者预后的16个关键基因之一。在胰腺癌组织中，LINC01133的表达水平明显上升，可以促进胰腺癌的增殖和转移，并阻碍癌细胞凋亡。研究结果显示，LINC01133与磷蛋白1(SPP1)呈正相关，加速了上皮-间质转化过程。此外，LINC01133结合肌动蛋白相关蛋白3(Arp3)，增加了SPP1 mRNA的稳定性，提高SPP1 mRNA水平，最终促进了胰腺癌细胞的增殖。这项研究揭示了新的胰腺癌发展机制，为患者提供了潜在的预后标志。

背景信息

胰腺癌是一种极为危险的疾病，患者五年存活率不到10%。胰腺导管腺癌 (PDAC) 是最常见的类型，约占所有胰腺癌的90%以上。尽管化疗和靶向治疗有所进展，但整体存活率仍需提高。手术治疗可切除肿瘤，但患者常出现术后复发和转移，最终导致不治之症。

最近研究证实了包括基因表达或突变状态在内的生存预后模型的可靠性。这些模型综合了传统的预测因子，如肿瘤分期和分化程度，可以为个性化靶向治疗提供依据。然而，需注意到这些模型的构建主要采用生物信息学技术，许多影响肿瘤发生的重要因素，如何被激活或抑制，仍未完全阐明。

长链非编码RNA（lncRNA）是一种包含超过200个核苷酸的RNA亚群，可影响转录和转录后调控网络，并参与多种人类病理过程，包括癌症。在胰腺导管腺癌（PDAC）的发展中，许多lncRNA表达异常，涉及多种生物学过程。例如，lncRNA MACC1-AS1的上调与NOTCH1信号通路的激活相关，导致PDAC患者预后不佳。lncRNA PACERR可通过调节KLF12/p-AKT/c-myc信号通路在PDAC组织中激活巨噬细胞。此外，lncRNA HIF1A-AS1和PVT1也参与PDAC对吉西他滨的耐药性。

长链非编码RNA(LINC01133)位于1q23.2染色体区段上，近期引起了研究界的关注。它表现出多种不同的基因表达模式，在多种癌症中显示出异常。一些研究发现，在肺癌、肝细胞癌和妇科肿瘤中，LINC01133的水平升高，与细胞增殖能力的增强密切相关。

上皮至间质转化（EMT）是细胞经历的一种转变过程，在这一过程中，上皮细胞不再依赖与相邻细胞的连结，并开始表现出间质细胞的特性。EMT流程与肿瘤的发展、增长以及对治疗的抵抗密切相关。研究指出，长链非编码RNA（lncRNAs）可以调控EMT，因此可能成为生物标志物或治疗靶点。研究显示LINC01133参与了EMT过程，但其详细机制尚需进一步阐明。

LINC01133在胰腺癌细胞外部刺激细胞增殖、迁移，并对细胞凋亡有抑制作用。

研究人员设计了三种针对LINC01133的小干扰RNA(si-LINC01133 1#、si-LINC01133 2#和si-LINC01133 3#)，并通过qRT-PCR分析验证了在BXPC-3和ASPC-1细胞中的转染效果。si-LINC01133 1#和si-LINC01133 3#表现出更为有效的降低效果，并被选用进行后续的功能实验。研究人员将LINC01133过表达载体(pcDNA-LINC01133)转染入PANC-1细胞中，并通过qRT-PCR分析验证了转染效果。

随后，科研人员进行了LINC01133的体外功能研究。他们利用了CCK-8和EdU分析发现，在降低LINC01133表达后，PDAC细胞的增值减少，而过表达LINC01133后则增加。克隆形成实验显示，LINC01133表达被降低后，PDAC细胞的克隆数量减少，而过表达LINC01133则增加了PDAC细胞的克隆数量。在细胞迁移实验中，研究人员观察到过表达LINC01133的细胞具有更强的基底膜穿透能力，而降低LINC01133明显抑制了PDAC细胞的迁移。

经流式细胞术检测后发现，敲低LINC01133后，BXPC-3细胞的细胞周期停滞在S期，而ASPC-1和PDAC细胞的细胞周期无明显变化。降低LINC01133后，早期和晚期凋亡增加，这提示LINC01133可能导致PDAC细胞对凋亡的抗性增强。

LINC01133有助于推动胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤增殖和转移。

研究团队利用BXPC-3细胞株成功建立了裸鼠移植瘤实验模型，并每两天测量肿瘤体积。在肿瘤直径达到1.5厘米前，对小鼠进行安乐死并取出肿瘤。与si-NC组相比，si-LINC01133 1#组显示了肿瘤体积和重量的减少。qRT-PCR结果显示，si-LINC01133 1#组中LINC01133的表达水平明显减少。免疫组化学染色结果表明，si-LINC01133组的增殖指数Ki-67表达较si-NC组下降。

研究指出，在一项尾静脉转移模型实验中，两组小鼠的肺部均有肿瘤结节。但si-LINC01133组的转移结节数和大小均较低（分别为2个和0.64平方毫米，而NC组分别为42个和1.34平方毫米）。实验结束前12小时，NC组小鼠死亡，并在心脏发现转移；而si-LINC01133组小鼠的肺外未见其他器官的转移。研究显示，LINC01133促进了体内肿瘤的生长和转移。

结语

根据上述综合资料，科研人员利用基因表达数据开发出一款崭新的胰腺癌预后模型，并对一个重要的基因LINC01133的致癌功能进行了研究。研究人员发现LINC01133结合Arp3形成复合物，增强了SPP1 RNA的稳定性，促进了胰腺癌中上皮间质转化（EMT）过程的增加。这个过程通过c-JUN的过度表达来激活WNT/β-catenin信号通路进行调控。总而言之，这项研究揭示了一个新的胰腺癌中EMT诱导途径，有望深化我们对lncRNA与癌症互动的认识，为潜在的诊断和治疗提供崭新的思路。

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