深圳大学吴昊团队揭示YTHDF3在非小细胞肺癌免疫逃逸中的重要作用
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2023年7月11日,深圳大学吴昊研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了一篇题为“YTH domain family protein 3 accelerates non-small cell lung cancer immune evasion through targeting CD8+ T lymphocytes”的研究论文。该研究深入探讨了m6A阅读器YTH结构域家族蛋白3 (YTHDF3)在非小细胞肺癌(NSCLC)免疫逃逸中的作用及其具体机制。研究发现,YTHDF3在NSCLC组织中高表达,是预测NSCLC患者总生存期的独立预后因素。通过上调YTHDF3的表达,NSCLC细胞能够削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤活性,进而加剧免疫逃逸现象;相反,沉默YTHDF3则能够恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤活性,抑制免疫逃逸。
背景知识
非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80-85%,是最常见的恶性肿瘤,也是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一。NSCLC的五年生存率大约在20%左右。临床上,肿瘤免疫治疗通过恢复或增强CD8+ T细胞等免疫细胞的效应功能,已成为治疗NSCLC的一种重要方法。因此,更好地理解NSCLC的免疫逃逸机制,对于提升免疫治疗效果具有重要意义。
免疫逃逸是指肿瘤细胞逃避免疫系统识别和攻击的过程,是恶性肿瘤的重要特征之一。NSCLC在其浸润和进展过程中不断演变免疫逃逸机制,并与肿瘤的异质性密切相关,从而影响检查点抑制剂(ICB)的治疗效果。肿瘤免疫微环境(TME)在NSCLC的发生发展中起着至关重要的作用,其中NSCLC细胞与免疫细胞(如T细胞、B细胞)之间的相互作用,促进了免疫逃逸的发生。例如,NSCLC中ILT4的过表达通过损害T细胞反应和招募M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)来抑制抗肿瘤免疫,增强了PD-L1抑制剂在EGFR野生型NSCLC中的疗效。
程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)是PD-1配体之一,已被证明是有价值的肿瘤预后生物标志物。在多种癌症中,PD-L1主要表达于癌细胞、抗原提呈细胞(APCs)或肿瘤浸润细胞。在NSCLC中,PD-L1的功能已得到广泛研究,其表达受多种致癌驱动因素的调节,如表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)。此外,PD-L1的高表达与晚期/转移性NSCLC患者较短的生存期相关,这表明PD-L1在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用。
沉默YTHDF3恢复CD8+ T细胞抗肿瘤活性,抑制NSCLC免疫逃逸
为验证YTHDF3在NSCLC免疫逃逸中的作用,研究团队进行了多项实验。首先,在NSCLC细胞(如A549细胞)中沉默YTHDF3。结果显示,YTHDF3沉默增加了A549细胞的凋亡率。在共培养体系中,活化的CD8+ T细胞与NSCLC细胞共孵育48小时后,检测到CD8+ T细胞分泌的细胞因子显著增加,包括IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素。此外,LDH释放实验结果表明,与YTHDF3沉默的A549细胞共培养后,CD8+ T细胞的细胞毒活性显著提高。同时,YTHDF3沉默引起NSCLC细胞表面PD-L1表达显著降低。总体而言,这些发现表明,YTHDF3沉默能够恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤活性,从而抑制NSCLC的免疫逃逸。
上调YTHDF3损害CD8+ T细胞抗肿瘤活性,加剧免疫逃逸
在验证YTHDF3沉默的效果后,研究团队进一步研究了YTHDF3过表达对NSCLC细胞的影响。在H1299细胞中上调YTHDF3的表达,结果显示YTHDF3过表达降低了细胞的凋亡率。在共培养体系中,YTHDF3过表达的H1299细胞与活化的CD8+ T细胞共孵育后,CD8+ T细胞分泌的IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素显著减少。同时,LDH释放实验结果显示,与YTHDF3过表达的H1299细胞共培养后,CD8+ T细胞的细胞毒活性显著降低。此外,YTHDF3过表达导致NSCLC细胞表面PD-L1表达显著升高。总体来看,这些实验结果表明,YTHDF3的上调会损害CD8+ T细胞的抗肿瘤活性,加剧NSCLC的免疫逃逸。
研究总结
综上所述,研究揭示了YTHDF3通过抑制细胞毒性CD8+ T细胞的杀伤功能和抗肿瘤免疫,促进了NSCLC的免疫逃逸。本研究为NSCLC的表观遗传学m6A修饰以及CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫提供了新的视角和见解,为NSCLC的免疫治疗提供了潜在的新策略。通过进一步研究YTHDF3的调控机制,有望开发出新的靶向治疗方法,提高NSCLC患者的治疗效果。
2024-09-20
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