免疫耐受机制在癌症与妊娠中的共同作用
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在《细胞》杂志上最近发表的一项研究中,研究人员揭示了癌症与妊娠中共同的免疫耐受机制,特别是孕激素诱导的B7同源物4(B7-H4),这种免疫检查点蛋白在癌症与胎儿的免疫耐受中扮演着重要角色。
背景
免疫检查点阻断(ICB)在多种癌症中能引发持久反应。然而,由于肿瘤微环境(TME)中形成的抑制网络,关键的免疫调节机制阻碍了大多数患者对现有免疫疗法的反应,从而导致癌症的免疫逃避和对ICB的抵抗。妊娠则是探索免疫耐受的理想模型,与癌症共享多个关键的免疫抑制途径,如程序性死亡配体1(PD-L1)、人类白细胞抗原-G(HLA-G)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和调节性T细胞(Treg)。因此,有必要进一步研究B7-H4在癌症和妊娠相关免疫耐受中的机制及其治疗潜力。
研究方法
在动物实验中,研究人员使用醋酸甲羟孕酮(MPA)和7,12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)诱导自发性肿瘤模型。雌性野生型(WT)小鼠和B7-H4缺失小鼠被皮下植入含有缓释MPA的颗粒,并通过口服管饲法每周给予1毫克DMBA,共六次。
研究人员监测了肿瘤的生长情况,并记录可评估肿瘤的数量和尺寸。此外,他们还监测了无瘤生存率和总生存率。为了建立可移植肿瘤,研究人员从肿瘤结节中分离出原代细胞,并将其接种到野生型小鼠皮下进行体内传代。然后使用米非司酮(RU486)、BD-9136或抗PD-L1的治疗模型,对这些细胞建立皮下移植肿瘤进行研究。
在妊娠模型中,雌性C57BL/6(WT)小鼠与Bagg Albino、C品系(BALB/c)和C57BL/6小鼠交配,进行同种异体和同系交配。怀孕的小鼠在妊娠第13.5天被安乐死,并记录所有胎儿和吸收胎儿的数量。研究人员还使用特异性抗体消耗分化簇(CD)4和CD8 T细胞,并通过流式细胞术确认消耗效率。
研究结果
研究人员通过分析来自不同TME和胎盘的14个单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据集,探讨了肿瘤胎儿免疫耐受机制。重点分析了肿瘤和滋养层细胞的“非自身”细胞成分。结果显示,在肿瘤和滋养层细胞中表达的关键基因,如肿瘤细胞中的高纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)和胎盘滋养层细胞中的高HLA-G表达。在肿瘤和胎盘中,B7-H4 V-Set结构域包含的T细胞活化抑制剂1(VTCN1)被列为高表达基因之一。
进一步分析表明,B7-H4主要由肿瘤细胞表达,而PD-L1在不同类型的细胞中广泛表达。在多种癌症中,尤其是女性生殖器官的癌症,如乳腺癌和卵巢癌中,B7-H4转录本水平最高。这与Cancer Genome Atlas(TCGA)中的RNA-seq数据一致,显示乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中B7-H4转录本水平最高。
在人类妊娠早期,B7-H4主要由滋养层细胞表达。这些细胞包括绒毛外滋养层细胞(EVT)、绒毛细胞滋养层细胞(VCT)和合体滋养层细胞(SCT)。在体外分化的EVT中也检测到VTCN1转录本。免疫组织化学(IHC)染色显示HLA-G+ EVT表达B7-H4蛋白,这在JEG-3(人类胎盘绒毛膜癌细胞系)中也得到验证。
结论
综上所述,免疫耐受对癌症进展和对ICB的抵抗,以及妊娠期间胎儿的成功发育都至关重要。TME和胎盘之间共享多种免疫抑制通路,如PD-L1、HLA-G、IDO和Tregs。这项研究发现,B7-H4是一种由孕激素信号驱动的肿瘤胎儿免疫耐受检查点。B7-H4支持肿瘤微环境和母胎界面的局部免疫抑制,确保这些部位在癌症进展和妊娠期间保持免疫特权。这种分子调控对于癌症和妊娠中的免疫耐受都至关重要。
2024-09-20
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