NBR1和p62对STING通路的调控及其在肝细胞癌免疫治疗中的意义

找药助理

951次浏览发布时间：2024-11-16 14:41:14

　　肝细胞癌(HCC)是全球范围内发病率较高且致死性极强的一类癌症，主要起源于慢性炎症。肝星状细胞(HSCs)的激活通过形成促肿瘤发生的微环境，在肝癌进展中发挥了关键作用。而研究表明，p62这一肿瘤抑制蛋白的功能失活是肝癌发生的一个重要原因。近期，美国威尔康奈尔医学院的科学家们在《Molecular Cell》发表了一篇题为“Opposing regulation of the STING pathway in hepatic stellate cells by NBR1 and p62 determines the progression of hepatocellular carcinoma”的研究论文，揭示了NBR1和p62这两种蛋白在肝星状细胞中对STING通路的相反调控作用及其在肝细胞癌中的作用机制。这项研究为如何预测肝细胞癌患者对免疫治疗的反应提供了新的生物标志物和治疗靶点。

　　p62和NBR1的双向调控作用

　　研究表明，p62和NBR1在肝星状细胞中的功能表现出“阴阳对立”的关系。p62水平高时，肝星状细胞能够激活STING(刺激干扰素基因)通路，引发抗肿瘤的免疫反应，从而保护患者免受肝癌侵袭。然而，当p62水平降低时，机体的免疫反应能力受损，增加了肝癌发生的风险。与之相对，NBR1会促进STING的降解，从而阻断免疫反应。如果NBR1水平较高，患者的免疫系统受到显著抑制，而NBR1水平较低时，免疫反应则会增强。

　　通过动物模型的研究，科学家们发现，敲除肝星状细胞中的NBR1，即使在p62水平较低的情况下，也能恢复机体的免疫功能并缩小肿瘤体积。这一发现表明，NBR1的调控作用是影响肝细胞癌免疫微环境的关键环节，削弱NBR1的功能可能成为一种新的治疗策略。

　　生物标志物与免疫治疗策略

　　目前的肝细胞癌治疗手段有限，多数患者的生存期只能延长数月，而免疫疗法的出现为患者带来了新的希望。尽管免疫疗法可以使部分患者的生存期延长至两年，但并非所有患者都会对免疫疗法产生反应。研究者认为，高水平的免疫抑制性NBR1可能是预测患者对免疫疗法反应不佳的生物标志物，而降低NBR1水平则可能帮助那些对免疫疗法无反应的患者获得新的治疗机会。

　　此外，该研究还发现，p62通过激活STING蛋白发挥功能，而STING的激活能够促使免疫细胞攻击肿瘤。因此，研究人员正在探索开发能够激活STING的药物，或者设计分解NBR1的疗法，以期增强患者的免疫反应。这些策略可能为那些对现有免疫疗法不敏感的患者群体提供新的治疗手段，同时也为提高化疗的有效性提供了新的方向。

　　临床前研究与未来展望

　　目前，研究团队正致力于进一步开发针对NBR1的靶向疗法，以期通过重新激活宿主免疫系统来提高免疫疗法和其他治疗手段的疗效。同时，他们还计划通过基因敲除技术深入研究NBR1在肿瘤转移和疗法耐受性中的作用，以评估其作为治疗靶点的潜力。

　　研究团队指出，肝脏是一个免疫功能受抑制的器官，要实现对肝细胞癌的有效治疗，关键在于重新激活机体的免疫反应机制。然而，免疫疗法的效果在患者之间差异较大，这主要源于不同患者的免疫微环境和分子机制尚未被充分理解。研究人员强调，深入探索调控免疫反应的分子通路，不仅能帮助阐明免疫疗法的作用机制，还能为精准医疗提供基础。

　　总结

　　本研究通过揭示NBR1和p62对STING/IFN通路的调控作用，确定了NBR1作为肝星状细胞中p62缺失时的潜在合成靶点，提出了通过增强CD8+ T细胞反应来抑制肝细胞癌进展的新策略。这一发现不仅为肝细胞癌患者提供了新的生物标志物，还为开发更有效的免疫疗法奠定了基础。未来，通过深入研究肝脏免疫微环境的调控机制，科学家有望为更多肝细胞癌患者带来切实可行的治疗手段。

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