TRIM24与Ras突变合作推动胶质瘤发展
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6月3日,上海交通大学与美国西北大学的研究团队合作,在《Advanced Science》期刊上发表了题为“TRIM24与Ras突变合作,通过snoRNA招募PHAX和DNA-PKcs驱动胶质瘤进展”的研究论文。研究发现,表观遗传调节剂TRIM24是胶质瘤进展的推动因素,TRIM24过表达促进HRasV12变异诱导星形胶质母细胞瘤(AA)发展为上皮型GBM(p-GBM)瘤。TRIM24与HRasV12共转染还可导致肿瘤蛋白p53基因(TP53)在人神经干细胞(hNSCs)中下调,诱导其发生ep - gbm型转变。此外,在临床上,Ep-GBM标本中TRIM24表达水平高。这些发现为研究Ep-GBM型转变的表观遗传调节提供了新的视角,并为Ep-GBM患者提供了潜在的治疗策略。
背景研究
脑膜瘤是成年人中最常见的恶性原发性颅内肿瘤,治疗选择有限且预后不良。通过对基因组、表观遗传组和蛋白质组的综合研究,以及单细胞RNA测序的分析,已经发现了多个可能具有预后或预测价值的分子亚型。然而,由于脑膜瘤普遍存在的进展问题,预后依然不容乐观。
胶质瘤的发展受到遗传和非遗传因素的相互作用所控制。在遗传方面,已经证实MAPK/PI3K信号通路的失调、EGFR扩增和TGF-β/NF-κB的激活参与了胶质瘤的进展和肿瘤的多样性。哈维·拉特肉瘤病毒癌基因同源物(HRas)是RAS蛋白家族的成员,在胶质母细胞瘤(GBM)中被高度激活。HRasV12突变与肿瘤抑制蛋白p53基因(TP53)的突变或其他基因突变的组合可以导致高度多样性的脑肿瘤;然而,导致这种结果的潜在机制仍不清楚。
在表观遗传调控中,组蛋白阅读器是一类具有特定结构域的蛋白,可以“读取”组蛋白的修饰,然后与特定的组蛋白翻译后修饰(PTMs)结合。TRIM24,又名TIFα,属于TRIM家族,通过PHD和BRD结合特定的组蛋白PTM标志(H3K4me0/H3K23ac)。已有证据显示TRIM24在多种人类癌症中异常表达和激活,如乳腺癌、前列腺癌和胃癌。此外,TRIM24在EGFR驱动的GBM肿瘤中作为STAT3的转录共激活因子,促进GSCs的生长和侵袭,并降解p53,还参与巨噬细胞极化。在小鼠乳腺上皮细胞中过量表达TRIM24会导致乳腺癌的发生。然而,TRIM24在胶质瘤进展和异质性方面的作用尚需进一步研究。
研究状况
为了寻找可能在胶质瘤进展中起作用的表观遗传调节因子TRIM蛋白,研究人员增加了一组TRIM家族蛋白的表达量。经过药物筛选后,只有TRIM24过表达时,NHA/HRasV12细胞的形态发生了改变,更类似上皮细胞。研究人员使用鬼笔环肽染色显示,细胞突起消失,细胞体变扁平,呈不规则多边形。细胞分裂后,NHA/HRasV12/TRIM24细胞更倾向于聚集在一起,而非分散,TRIM24的异常表达促进了细胞增殖。为了探究TRIM24过表达是否能特异性诱导NHA/HRasV12细胞发生转化,研究人员对NHAs细胞进行了TRIM24过表达处理,但并未观察到明显的细胞形态变化。
为了深入研究在体内是否存在异位TRIM24表达能够促使AA细胞向Ep-GBM转变,研究人员通过立体定向注射方法将NHA/HRasV12/TRIM24或NHA/HRasV12/EV对照细胞注射到小鼠脑内。研究人员随后利用免疫组织化学(IHC)进行分析,比较两组临床例的Ep-GBM和十例非Ep-GBM样本中TRIM24的表达水平。结果显示,Ep-GBM肿瘤中TRIM24的表达显著高于非Ep-GBM肿瘤,如图1L-N所示。总的来看,数据表明,表观遗传调节因子TRIM24可能是Ep-GBM样肿瘤转变的推动因素,并且在胶质母细胞瘤的进程中扮演调控角色。
研究的结论
综上所述,这项研究揭示了TRIM24在胶质瘤发展和Ep-GBM样转变中的新作用表观遗传因子。研究还发现TRIM24通过HRasV12激活的PHAX和Ku依赖的DNA-PKcs结合snoRNA的新功能。本研究中介细胞和小鼠模型的描述将有助于深入探讨Ep-GBM的病理生理学及治疗效果。研究结果有可能为更好了解胶质瘤的异质性和Ep-GBM的发展提供新的视角,推动临床治疗策略的发展。
2024-09-21
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