控制血糖药物卡格列净具有抗衰老作用,揭示新分子机制
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与年龄增长相关的生理机能下降以及衰老细胞在身体组织中的积累可能导致多种疾病。因此,清除衰老细胞,即所谓的“抗衰老溶解”,可作为应对衰老相关疾病的有效策略。最近,日本研究人员发现控制血糖水平的药物卡格列净(一种葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)具有抗衰老作用,并揭示了其新的分子机制。
老化是身体机能衰退的伴随过程,可能导致心血管疾病、神经系统衰退和代谢性疾病。细胞老化,亦被称为“细胞衰老”,指的是细胞停止分裂但不死亡的现象。这些老化细胞在组织中积累可能引发与年龄相关的疾病。因此,去除老化细胞或“清除老化”可以作为一种有效治疗策略,有助于改善身体机能和预防因老化引发的疾病。但传统的抗衰老药物透过直接抑制细胞老化信号,可能带来长期和不良的影响。因此,有必要开发新的抗衰老药物,以更安全有效地预防年龄相关疾病。
以前的研究指出,控制摄入热量或减少日常平均热量摄入与长寿和减少老化细胞组织的积聚有关。此外,抑制葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)- 一种重要的葡萄糖运输蛋白- 能有效降低血糖水平和消耗卡路里。但这些效果是否也能延伸到老化细胞的清除呢?
为了寻找答案,日本顺天道大学心血管生物学和医学系的南野徹教授以及勝海悟博士与他们的研究团队展开了一系列实验,以揭示SGLT2抑制剂卡格列净对衰老的潜在作用及其分子机制。南野教授进一步说明了他们于2024年5月30日在《自然衰老》上发表的研究成果,称:“与传统的抗衰老细胞消除剂不同,SGLT2抑制剂是一类副作用较少的新型治疗药物,因为它们通过激活免疫系统来促进消除衰老细胞。”
科研人员采用了小鼠肥胖模型,即将小鼠喂食高脂饲料(HFD)来诱导细胞老化。随后,他们使用卡格列净(口服)治疗这些小鼠,并观察其糖代谢和HFD诱导衰老的变化。
值得留意的是,相较于HFD对照组动物,卡格列净治疗明显改善了糖代谢,并降低了胰岛素抵抗。此外,治疗也导致老化相关标记物的减少,其中包括降低老化相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性和促发炎老化相关的分泌表型(SASP)因子。另外,接受卡格列净治疗的小鼠显示出脂肪组织炎症和氧化压力减少。此外,体内荧光研究也揭示,卡格列净可以减弱SA-β-gal活性,清除老化细胞。
随后,研究团队试图透过代谢组学分析(评估代谢产物的变化)揭示卡格列净的抗衰老分子机制。他们发现SGLT2抑制导致血浆5-氨基咪唑-4-羧酰胺1-β-d-核糖苷(AICAR)水平显著增加,AICAR是已知能激活腺苷单磷酸激活蛋白激酶(AMPK)的代谢产物。他们还观察到AMPK的活性随之增加。值得一提的是,AICAR处理的小鼠表现出SA-β-gal活性下降,类似于SGLT2抑制。相反,抑制AMPK则导致SA-β-gal活性增加,进一步证实了AICAR和AMPK在SGLT2抑制诱导的细胞老化消除过程中的作用。
已有研究发现,免疫系统和免疫检查点因子-程序性细胞死亡-1(PD-1)/PD-L1在细胞衰老中发挥积极作用。另外,AMPK已知能负性调节PD-L1的表达。因此,研究人员认为SGLT2抑制后AMPK的激活可能会调节PD-L1的表达。实验证实,卡格列净抑制SGLT2后显著减少了高脂饮食喂养小鼠中PD-L1阳性衰老细胞的数量。相反,卡格列净治疗后免疫细胞的抑制导致衰老细胞的增加,表明卡格列净可能通过免疫系统介导部分抑制衰老。
除了上述所述的研究结果外,科研人员还指出,通过消除衰老细胞、促进身体活动、以及延长实验动物的寿命,SGLT2抑制有助于改善特定的衰老引起的病理状况。总的来看,这些发现强调了SGLT2抑制在治疗与衰老有关的疾病中作为有效的抗衰老策略具备的临床潜力。
Minamino教授分享了他的研究成果,他指出:“我们的研究证明了SGLT2抑制对改善糖尿病、动脉硬化、早衰和虚弱症状,还能延长寿命具有积极作用。SGLT2抑制剂有望成为未来治疗多种衰老相关疾病的可能选择,包括阿尔茨海默病。”
2024-09-21
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