新技术HiDEF-seq揭示DNA突变早期分子变化

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1432次浏览发布时间：2024-06-19 11:47:14

　　突变是DNA序列中分子“字母”的变化，这些“字母”构成了所有活细胞的蓝图。虽然某些变化对机体几乎没有影响，但其他变化可能会导致包括癌症在内的疾病。近期，纽约大学Grossman医学院等机构的科学家在《Nature》杂志上发表了一项研究，题为“DNA错配和损伤模式由单分子测序揭示”。研究团队介绍了一种名为HiDEF-seq(发夹双重增强保真测序技术，Hairpin Duplex Enhanced Fidelity Sequencing)的新技术，能够准确检测突变发生前DNA序列中的早期分子变化。

　　研究人员表示，这种HiDEF-seq技术能够帮助他们理解健康细胞和癌细胞中突变的基本原因，以及随着人类年龄增长细胞中的遗传突变是如何自然积累的。相关研究结果有望揭示DNA突变发生的早期阶段。

　　研究基于这样一种认识，即DNA由两条由四种碱基(腺嘌呤A、胸腺嘧啶T、鸟嘌呤G和胞嘧啶C)组成的链构成。每条链上的碱基以特定模式与另一条链上的碱基配对，即A与T配对，C与G配对，使得DNA代码可以被复制，并准确传递到下一代细胞。重要的是，突变是DNA双链中的DNA代码发生的改变，例如，C-G配对可以突变形成A-T配对。

　　然而，大多数突变起源于仅存在于两条DNA链中的一条链上的DNA变化，这些单链变化(如G与T碱基对的错配)无法利用以前的检测技术准确识别。这些变化发生在一条DNA链在复制过程中没有被正确复制时，比如细胞分裂为两个细胞或DNA链受到高温或其他化学物质破坏时。如果这些单链DNA的改变没有被细胞修复，就可能成为永久性的双链突变。HiDEF-seq技术能够以极高的准确性检测双链突变，每分析100万亿个碱基对大约只会产生一个错误。此外，HiDEF-seq还能在DNA代码仅存在于两条DNA链中的一条上且转变为永久性双链突变之前，检测到DNA字母代码的变化。

　　Gilad Evrony博士指出，HiDEF-seq测序技术能够帮助研究人员在仅DNA单链发生改变时观察到DNA分子的最早期变化。由于患有癌症相关遗传综合征的个体细胞的突变率高于没有癌症易感性的个体，研究人员将通过分析这些综合征患者的健康细胞的DNA变化来进行研究。具体而言，他们分析了聚合酶校对相关息肉病(PPAP)和先天性错配修复缺陷(CMMRD)患者的健康细胞，PPAP与结直肠癌风险增加相关，而CMMRD则是一种会增加儿童患多种癌症可能性的遗传性疾病。

　　利用HiDEF-seq技术，研究人员发现，患者细胞中单链DNA的变化更多，例如T与C配对，而不是原来的G与C配对。这些单链变化的模式与患者机体中单链DNA突变的模式相似。随后研究人员对人类精子进行了实验，已知人类精子是任何细胞类型中发生双链突变率最低的。利用HiDEF-seq技术，他们在精子的单链DNA中观察到胞嘧啶脱氨基作用的化学损伤模式，这与在高温下故意损伤的DNA中的情况非常吻合，表明两种DNA化学损伤模式可能通过类似的过程发生。

　　Evrony博士表示，研究奠定了未来使用HiDEF-seq技术的基础，有望帮助理解DNA损伤和突变的分子机制。随着细胞分裂和繁殖，DNA中的单链变化会不断发生，尽管细胞修复机制能修复大多数变化，但一些变化会遗留并导致突变。研究人员的长期目标是利用HiDEF-seq技术创建单链DNA错配和损伤模式的全面目录，这或许能解释已知的单链突变模式。

　　未来，研究人员希望将通过HiDEF-seq技术获得的单链DNA损伤图谱与双链突变结合，更好地理解和监测环境暴露对DNA的影响。遗传学家估计，每个细胞中大约有120亿个碱基可能会被损伤或错配，因为遗传代码有两个拷贝，分别来自父母。每个拷贝都包含一个跨越30亿个碱基对的双链DNA，在人的一生中，至少在一些细胞中，遗传代码的每个碱基位置都会在某个时候发生损伤或突变。

　　综上所述，本文研究结果表明，研究人员发现了一种主要在细胞复制过程中发生的诱变机制。双链DNA突变仅仅是突变过程的重点，研究人员在单分子分辨率下检测单链事件的方法，或许能促使研究人员揭示突变在各种情况下，尤其是在癌症和衰老过程中，如何发生。

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