BPI-460372:治疗基因异常引发的癌症新方法获得突破
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2024年4月5日至10日,在美國聖地亞哥舉行了第115屆美國癌症研究協會(AACR)年會。在會上,貝達制藥公司的項目BPI-460372、BPI-585359等表現優異,吸引了眾多關注。
BPI-460372是一种崭新、强效、高度选择性的共价不可逆TEAD棕榈酰化抑制剂,预计用于晚期实体肿瘤患者,包括恶性间皮瘤、上皮样血管内皮细胞瘤、NF2缺陷、YAP/TAZ融合、LATS1/2突变以及其他Hippo信号通路基因异常。Hippo信号通路在器官发育、组织稳态和肿瘤发生中扮演关键角色,研究表明,通过直接阻止TEAD的棕榈酰化作用,以抑制YAP/TAZ-TEAD复合物的转录功能,有望成为治疗癌症的一种潜在方法。
我们首次公布了BPI-460372的临床I期数据和非临床研究的最新进展:在临床I期的剂量递增研究中,BPI-460372口服连续给药后展现出优异的药代动力学特性和良好的耐受性,暂时没有发现其他TEAD抑制剂报道的肾脏毒性,并在一小部分受试者身上观察到初步疗效。此外,在非临床研究中的发现是,采用间歇给药方案可以在保持抗肿瘤活性的同时减少靶点对肾脏的损伤毒性,进一步扩大了治疗时间范围,为临床开发中的联合用药研究提供了依据。综上所述,BPI-460372的临床I期数据和非临床间歇给药研究结果支持继续开发BPI-460372以治疗Hippo信号通路基因异常引发的癌症。
KRAS是最知名的致癌基因之一,在多种癌症发展过程中扮演着至关重要的作用。在肺癌、结直肠癌和胰腺癌患者中,KRAS的G12位点突变分别约占25%、24%和79%,是最为常见的变异点。尽管已有两种G12C抑制剂获得批准上市,部分临床患者的需求得到了一定程度的满足,但对于其他突变类型,如G12D和G12V等,目前仍缺乏临床上可用的标准治疗方法。
PROTAC 是一种源自泛素-蛋白酶体系统的技术,它能够通过推动目标蛋白与 E3 连接酶结合,形成三元复合物,导致目标蛋白的降解,从而完全抑制蛋白质的功能。
BPI-585359是一种设计用于KRAS靶向的PROTAC分子,可高效降解携带KRAS G12位点突变的细胞中的KRAS蛋白,且抑制肿瘤细胞增殖。在G12D突变的肿瘤模型中,每周注射BPI-585359可完全抑制肿瘤生长,有效降解肿瘤中的KRAS,并抑制KRAS下游通路的活化。此外,在动物模型中,BPI-585359展现出优异的ADME性质和安全性。综上所述,BPI-585359是一种有效的化合物,可通过降解多种KRAS突变蛋白来抑制KRAS信号通路,达到抑制肿瘤的效果,有望为KRAS突变患者开辟新的治疗途径。
2024-12-04
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