血小板亚群揭示老年血栓形成机制

找药助理

1109次浏览发布时间：2024-05-16 16:21:59

随着年龄增长，人们更容易患血栓性疾病，这可能是由于血小板聚集导致的。血小板聚集可导致中风和心血管疾病。加州大学圣克鲁斯分校(UCSC)的研究人员及其合作者在小鼠研究中发现，老年动物中出现了一种与年龄相关的独特的血小板亚群。他们追溯到了这些血小板的干细胞来源，并确定了从干细胞到成熟血小板细胞的首次发现的年龄特异性发育途径。这些血小板显示出高反应性行为和独特的分子特性，这使得它们更容易被药物靶向调控。

一项研究小组在《细胞》杂志上公布了他们的研究结果，标题为“一种可导致血栓形成恶化的逐渐发展的血小板分化途径来自于造血干细胞”，在研究中他们得出结论称：“我们的发现或许对数千万年长者患上危险的血栓事件产生深远影响。”

血细胞分为三种，即红细胞、白细胞和血小板，是人体产生的。数百万血小板在血液中漂浮，当内外受伤时，它们会聚集在一起，形成一种自然的活体创伤贴。如果血小板失调，它们可能会过度反应，频繁形成血栓，或者功能不足。作者提到，过度反应更为普遍，但这两种情况均可能导致身体难以有效管控出血和血栓形成。

所有的血液细胞都起源于一种特殊干细胞，称为造血干细胞（HSCs），然后通过一系列中间步骤逐渐成熟，决定它们将发展成血小板、红细胞还是白细胞。多年来人们一直知道，随着年龄增长，造血干细胞的数量会减少，但这也造成了一个矛盾。即使这些干细胞本身不够健康，为什么它们产生的血小板会出现过度反应呢？此外，研究者指出：“尽管多年来已经清楚老年人群中血小板失调和血栓事件有显著增加，但我们还没有找到老年疾病易感性的潜在机制和确切的细胞分化路径。”

作为一个干细胞生物学家，圣克鲁斯分校的研究人员研究了小鼠模型中的干细胞谱系。他们注意到，在一些老年动物中，血小板的发育路径与预期不同。相反，这些血小板似乎采用了一种被圣克鲁斯分校研究人员称为“捷径”的方式，直接转变为巨核细胞前体（MkPs），而跳过了中间步骤，这是血小板生成的前一细胞阶段。根据研究人员的了解，这是有史以来首次发现的年龄特异性干细胞途径。

一项研究表明，老年小鼠中高反应性血小板的形成大约从中年开始，并逐渐增加随着年龄增长。虽然从捷径途径产生的血小板亚群具有较高反应性，但研究小组发现，从主要分化途径产生的血小板仍表现出类似年轻小鼠血小板的行为。研究人员表示：“人们一直认为[血小板和红细胞]共享调控和中间血细胞系阶段，直至最终。”Forsberg说：“看到[次级血小板群体]完全从干细胞水平分离，只在老年小鼠中出现，确实令人惊讶。”第一作者Donna Poscablo博士曾是Forsberg的博士研究生，现在是斯坦福大学的博士后，“渐进的分化级联保持了一种年轻特性，这本身也令人惊讶。”

研究尚未确定导致该次级路径的潜在触发因素，但研究结果表明，并非老化环境本身引发这种过程。科学家的实验表明，将年轻的造血干细胞移植到老化环境中并未出发捷径途径。然而，当老化的造血干细胞置于年轻环境中时，老年干细胞仍然展现老年特征。

Forsberg提到：“这一发现中年龄变化的灵活性令人惊讶。”“其中一组血小板没有受到[老化]的影响，但另一组受到了影响——这表明整个现象不是主要由环境引起，而是受到分化途径的影响。”

了解到这种次级的血小板群体的存在有助于科学家们通过识别它们的干细胞来开发新的调控方法。到目前为止，研究人员还没有尝试过针对这些位于细胞层级更上游的细胞进行治疗。科学家们指出，“老年人血小板亚群的出现为我们提供了证据，表明血小板异质性对于年龄相关血小板疾病起到了重要作用，通过不同的分化途径形成成熟细胞揭示了一种目前未被探索的干细胞衰老模式。”

Poscablo说：“根据我们的专业知识，我们能够探讨如何针对造血干细胞，也能够提出有关巨核细胞前体的问题，这在以往并不常见。”

针对这些细胞，可能无需研发新药物，只需对已有的血液稀释剂进行简单调整，比如阿司匹林，即使患者出现类似的与血栓相关症状。研究人员计划利用小鼠模型来确定哪种干细胞更容易受到阿司匹林和市面上其他血小板药物的影响。在小鼠模型中，他们还将继续研究如何操控和调整这种途径，该研究获得了国立卫生研究院（NIH）的资助。

在加州再生医学研究所（CIRM）的支持下，加州圣克鲁斯分校（UCSC）的研究人员正在努力寻找人类体内的某种特殊次级血小板类型。他们总结表示：“我们对老年血小板来源和机制的辨识为通过针对造血干细胞和巨核细胞前体来控制血小板生成和功能反应提供了引人注目的治疗机会。”

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