强生医药开发的GFH925获FDA批准,治疗KRAS G12C突变结直肠癌
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强生医药公司宣布他们自行研发的KRAS G12C抑制剂GFH925单药疗法已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准进行临床试验,可用于治疗KRAS G12C突变、晚期结直肠癌患者。该疗法将展开一项多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验。这是全球首个获批准的单药治疗结直肠癌III期试验的KRAS G12C抑制剂,GFH925也是国内首个被认定为晚期结直肠癌突破性疗法的KRAS G12C抑制剂。目前GFH925也正在申请用于治疗晚期非小细胞肺癌,该申请已在国内获得并通过了新药上市申请(NDA)的优先审查资格和突破性疗法认定。
这个研究(GFH925X0301)将招募过去曾经接受两种或更多种系统治疗而失败,或对上一次治疗不耐受的晚期转移性结直肠癌患者,旨在比较GFH925单药与常规治疗在疗效、安全性/耐受性方面的差异。根据2023年ESMO Asia(欧洲肿瘤内科学会亚洲会议)发布的两项I期试验综合分析,GFH925单药治疗晚期结直肠癌表现出显著的疗效,其客观缓解率和中位无进展生存期均优于同类单药治疗方案,且接近同类靶向药和EGFR单抗的联合治疗效果。
根据世界卫生组织GLOBOCAN报告的数据显示,2022年全球范围内结肠直肠癌的新发病例和死亡人数在所有癌症患者中均占比超过9%,总病例数超过190万,死亡人数超过90万。结肠直肠癌患者中,KRAS基因突变型的患者比例约为40%,G12C基因突变型的比例仅次于非小细胞肺癌。目前一线和二线治疗的主要标准是基于化疗药物氟尿嘧啶与奥沙利铂或伊立替康的联合使用,或者结合抗EGFR单抗(适用于RAS野生型患者)、抗血管生成素单抗等。
在结直肠癌患者中,如果发生了肝、肺或腹膜转移,那么带有KRAS突变的患者通常会表现为晚期、低分化,并且远处转移的可能性更高,其生存率通常较低。与其他癌症类型相比,接受过PD-1单抗等免疫检查点抑制剂疗法的结直肠癌患者较少见。在后线治疗中,靶向治疗可能展示出更好的安全性。另外,前线接受EGFR抑制剂治疗可能导致部分患者出现继发性突变,比如KRAS G12C突变。因此,结直肠癌的后线治疗领域存在巨大且尚未满足的临床需求,同时也表明了KRAS抑制剂在后线治疗中的市场潜力。
GFH925与RAS蛋白的相关性
GFH925单药疗法针对晚期结直肠癌的两个I期临床数据将于2023年在ESMO亚洲年会上展示。600毫克每日两次的剂量组患者显示出45.8%的客观缓解率、89.6%的疾病控制率和中位无进展生存期为7.6个月。目前GFH925新药的上市申请已经被国家药监局药审中心受理并列入优先审评,同时也被认定为两项突破性疗法:用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者,以及至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。
RAS蛋白家族包括三种主要亚型,分别是KRAS、HRAS和NRAS。在这中间,KRAS是最为常见的RAS蛋白亚型,约有90%的胰腺癌、30-40%的结肠癌以及15-20%的肺癌患者表现出KRAS基因突变;其突变率超过了ALK、RET、TRK基因的总和突变率。
作为一种高效的口服新分子实体化合物,GFH925能够通过对KRAS G12C蛋白突变体的半胱氨酸残基进行共价不可逆修饰来抑制该蛋白所介导的GTP/GDP交换,从而减少KRAS蛋白的活化水平;临床前的半胱氨酸选择性测试结果显示了GFH925对该突变位点的高度选择性抑制效果。此外,GFH925抑制KRAS蛋白后,还可以抑制下游信号传导途径,诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞,从而达到抗肿瘤的效果。
2024-12-05
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