微环境信号与粘膜生发中心选择：对B细胞淋巴瘤发展的影响

找药助理

1040次浏览发布时间：2024-07-31 14:30:07

　　近年来，科学家们逐渐认识到微环境信号在癌症发生和发展的重要作用。特别是对于B细胞淋巴瘤，这些信号在调节粘膜生发中心(GC)选择方面发挥了关键作用。最近发表在《自然免疫学》杂志上的一项研究调查了这些微环境信号及其在B细胞淋巴瘤发展中的作用，揭示了微环境对肠道癌症的潜在影响。

　　粘膜生发中心中的B细胞作用

　　在粘膜组织中，生发中心(GC)是B细胞进行体内平衡和抗原受体驱动选择过程的主要场所。尽管GC通常在疫苗接种或感染背景下进行研究，但它们也在粘膜组织的正常体内平衡和维持过程中起着关键作用。研究表明，肠道衍生物质能够调节粘膜组织中的GC，因此直接影响着粘膜免疫反应和癌症风险。

　　DLBCL与GC B细胞

　　弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴瘤类型，具有显著的遗传异质性。这种异质性与癌症过程的不同细胞引发的突变有关，特别是在GC B细胞(GCB)样亚型中，经常观察到编码G蛋白亚基α13(Gα13)的功能丧失突变。这些突变伴随着MYC蛋白质的表达增加，而MYC在细胞生长和分裂中发挥着关键作用。

　　Gα13介导的细胞信号通路通过减少细胞迁移将GCB限制在B细胞微环境中，如骨髓、次级淋巴器官、GC和外周组织。Gα13的活性还可以防止B细胞在GC中积聚，可能是通过抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路介导的。

　　Gα13与MYC的关系

　　尽管MYC和Gα13在这些过程中发挥共同作用，但两者之间关系的分子机制仍不清楚。在Gα13缺失的情况下，PI3K/Akt失调对GC积累的影响需要进一步研究。为了解决这些问题，研究人员研究了10至25个月大成熟B细胞中缺失Gα13的小鼠的肿瘤发生率。

　　研究方法

　　研究人员从这些小鼠身上获取了Gα13缺乏的肠系膜淋巴结(mLN)肿瘤，以确定Gα13的缺乏是否在竞争环境中提供了优势。他们通过与具有GC特异性他莫昔芬诱导命运报告基因的小鼠进行杂交，研究了Gα13缺失是否会导致突变负担增加，因为Gα13缺陷克隆持续驻留在肠系膜淋巴结生发中心。

　　此外，研究人员评估了Gα13缺乏对mLN中GC生长和增殖的影响，进行了单细胞RNA测序，以分析从野生型(WT)或Gα13缺乏小鼠的mLN或接种疫苗的外周淋巴结(pLN)中分离的GCB。

　　研究结果

　　研究结果显示，Gα13缺乏的小鼠在mLN B细胞中发生自发性淋巴瘤，但在派尔集合淋巴结中没有发生。此外，在肠道引流淋巴结中观察到GCB增殖增加，这随后导致淋巴瘤的发展。饮食中的谷氨酰胺增加了mLN中肠道淋巴管的进入，从而促进了Gα13缺乏的GCB增殖，这可能解释了肠道中淋巴瘤的存在。

　　分子机制

　　Gα13缺乏通过增加mTORC1活性和MYC原癌基因水平来增强mLN增殖，从而导致GC反应。Gα13缺乏的GCB似乎具有竞争优势，因为它们可以在没有T细胞支持或肠道微生物群影响的情况下在mLN中成功生长。Gα13介导的对mTORC1信号和MYC表达的抑制信号的丧失可能会增强Gα13缺乏的GCB的T细胞独立补给，从而导致GC状态下的竞争性增殖和克隆持续性。

　　实验发现

　　实验表明，Gα13信号抑制mLN GC生长，而成熟B细胞中的肉豆蔻酰化Akt(Myr-Akt)表达促进mLN中细胞内GCB的形成，在接种疫苗的pLN中，这种促进作用较小。Myr-Akt基因表达还促进了肠系膜和外周淋巴结中亮区(LZ)GCB的发育。

　　启示与未来方向

　　这项研究表明，致癌突变可以绕过正常的体内平衡并以组织特异性的方式促进癌细胞的增殖。微环境收缩似乎控制着胃癌的发展，而饮食中的谷氨酰胺则影响粘膜组织中的胃癌选择。Gα13通路突变会增强侵袭性淋巴瘤的恶性程度和肠道趋向性。

　　虽然研究揭示了Gα13缺失在小鼠模型中的作用，但是否会导致人类淋巴瘤的肠道趋向性增强仍需进一步研究。此外，将饮食变量与患淋巴瘤风险联系起来的流行病学研究仍然缺乏。因此，需要进一步研究饮食在淋巴瘤发展中的作用，并探讨是否可以将饮食干预纳入治疗这种疾病。

　　总之，这项研究为理解B细胞淋巴瘤的微环境信号和粘膜生发中心选择提供了新的视角。未来的研究应继续深入探讨这些分子机制，并探索如何通过调整饮食和其他环境因素来预防和治疗B细胞淋巴瘤。

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