重磅!《Journal of Experimental》刊发华山医院新成果
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2024年4月16日,复旦大学附属华山医院的研究人员在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了一篇名为《抑制ATG7能增强抗肿瘤免疫反应,提高免疫检查点阻断在微卫星不稳定性结直肠癌中的疗效》的文章。研究发现,抑制ATG7会导致MHC-I表达上调,从而增强免疫反应并减少胆固醇的积累。这表明ATG7的抑制具有治疗潜力,而使用他汀类药物则可增加免疫检查点抑制剂的敏感性。
研究背景
结直肠癌(CRC)是全球导致癌症相关死亡的主要原因。虽然早期癌症检测方面取得了重大进展,但大多数结直肠癌病例仍然被晚期诊断。晚期转移性结直肠癌的患者在被诊断后的5年生存率约为10%,这显示出亟需新的治疗方案以提高患者的生存率。免疫疗法已成功用于多种血液学和实体器官的转移性恶性肿瘤,通过免疫检查点治疗来提高患者的生存率。免疫疗法通过抑制T细胞抑制受体与相应配体的相互作用,激活抗肿瘤免疫反应,使肿瘤持续缩小,引入新的肿瘤靶向治疗药物。PD-1及其配体PD-L1在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、膀胱癌以及转移性肾癌患者中展示出显著的疗效。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是靶向PD-1的抗体,被批准用于单独或联合使用治疗结直肠癌。另一药物ipilimumab是一种抗CTLA-4抗体,用于治疗高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的CRC。其他研究显示,在28例MSI-H肿瘤患者中,缓解率为50%,疾病控制率为89%。
然而,对于对PD-1/PD-L1治疗产生反应的结直肠癌患者,要取得良好的结果仍然是个挑战,因此需要更多的努力来提高治疗效果。
研究结果
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我们在这项研究中,使用了成熟的免疫功能正常的结直肠癌小鼠模型,来探讨ATG7在免疫反应中的作用。研究结果显示,关注ATG7基因,或利用抑制剂减弱其激酶活性,显著影响结直肠癌的免疫环境。这一策略可能有助于调节CD8 T效应细胞进入肿瘤微环境,提高其免疫原性。我们发现,抑制ATG7会增加细胞膜表面的MHC-I表达水平。此外,我们还发现ATG7是HMGCR的正调节因子,HMGCR是他汀类药物的作用靶标,可促进结直肠癌中胆固醇的积累。我们的研究结果揭示了一个新的机制,即ATG7调控胆固醇代谢和MHC-I与ROS/NF-кB间的相互影响,共同调节结直肠癌的免疫治疗效果,为临床预测PD-1/PD-L1阻断疗效提供了可能的生物标志物。
综上所述,我们的研究就ATG7在结直肠癌中促成免疫抑制环境的内在作用进行了探讨。抑制ATG7有助于增强结直肠癌的抗肿瘤免疫反应,通过ROS/NF-κB信号通路加强MHC-I的表达支持了这一结果。而且,联合使用他汀类药物HMGCR抑制剂(如阿托伐他汀)也进一步提升了抗肿瘤免疫疗效。目前,尚无有效策略可提高对免疫检查点阻断疗法的反应率。我们的研究提出了一项充满前景的新方法,即将ATG7抑制剂与降胆固醇药物和免疫检查点阻断相结合。这种革新的组合或许可以克服药物耐受性,从而为结直肠癌患者带来明显益处。
研究结论
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总的来看,研究显示抑制ATG7能够激活CD8 T细胞,为结直肠癌(CRC)的免疫治疗提供了新的途径。这是通过激活ROS/NF-κB信号途径,提高细胞膜上MHC-I的表达来实现的。另外,实验证明,联合应用ATG7抑制剂和HMGCR抑制剂阿托伐他汀(atorvastatin)可能是一种有效的靶向联合治疗。因此,同时干预ATG7和抑制胆固醇代谢代表着一种潜在的治疗战略,可以增强MSI-H CRC患者对免疫治疗的响应。
2024-12-12
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