SDHB基因突变与SDHB缺陷型肾细胞癌关联性探究

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1390次浏览发布时间：2024-04-20 10:09:37

遗传性髓质腺瘤-嗜铬细胞瘤综合征

琥珀酸去氢酶是细胞内能量代谢的重要部分，由四个亚基组成：SDHA、SDHB、SDHC、SDHD。其中，SDHC和SDHD结合在SDHA和SDHB的催化亚基上。这种协同作用使得琥珀酸盐被转化为延胡索酸盐，然后传递给下一个酶 - 延胡索酸羟化酶（FH）。

遗传性副肾上腺瘤-嗜铬细胞瘤综合征是由于SDHB、SDHC、SDHD、SDHA、SDHAF2、MAX、TMEM127等基因遗传变异所导致的。需要注意的是，患有SDHB基因突变的个体可能会患上特殊类型的肾细胞癌，即SDHB缺陷型肾细胞癌。患有SDHB基因突变的人，患肾细胞癌的终身风险估计为5%。SDHB缺陷型肾细胞癌可能发生在较年轻的人群身上，并呈现出侵袭性行为，即使原发肿瘤非常小也可能出现转移，因此需要定期积极的随访。这种亚型的肾细胞癌可能呈现出特殊的形态特征，如细胞形态固实的巢状或片状、胞质的染色性质从酸性到淡染、含有空泡，后者是由于存在胞质包涵体导致，常常出现内部染色性质淡的酸性液泡，其诊断需要通过免疫组织化学证实SDHB表达缺失。对于散发性肾细胞癌而言，研究表明SDHB基因突变率仅为0.7%。

SDH复合物中的其他基因（如SDHA、SDHC、SDHD、SDHAF2）与肾细胞癌之间的关系目前了解甚少。虽然已有报道提及具有这些基因突变的肾细胞癌病例，但根据本文作者的说法，尚未证实非SDHB基因变异携带者会出现SDH缺陷型肾细胞癌。但这些变异在遗传性副肾上腺瘤/嗜铬细胞瘤患者和胃肠道间质瘤患者中较为常见，表明可能增加患肾细胞癌的风险。

延胡索酸水合酶缺陷综合症易感肿瘤

延胡索酸水合酶（FH）是一种酶，在三羧酸循环中扮演重要角色，它的功能是催化延胡索酸盐转化为苹果酸盐。如果FH基因发生双等位突变，就会导致延胡索酸尿，这是一种会引起严重神经和发育异常的代谢性疾病。

FH肿瘤易感综合征，之前被称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌，是一种由FH基因杂合突变引起的常染色体显性遗传癌症易感综合征。野生型FH基因经历“二次打击”失活后，可能通过多种途径导致肿瘤的发生。此外，这类肿瘤通常显示FH免疫组化表达下降以及细胞内2-琥珀酸半胱氨酸的积累，而后者也可以通过免疫组化检测到。

FH症候群的特征包括皮肤平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤和肾细胞癌。在患有遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌的患者中，检测到FH缺陷型肾细胞癌的比率约为15-30%。这种综合症通常导致肿瘤较早发生，并且具有明显的侵袭性：研究发现，在16个月的随访时间内，发生肾细胞癌的患者概率为50%。

然而，即使FH两个等位基因均缺失，散发性FH缺陷型肾细胞癌也可能发生。体细胞性和种系性FH缺陷型肾细胞癌在分子特征方面非常相似，均具有NF2基因突变、肿瘤突变负荷低、基因组改变比例高的特点。在组织学上，这些肿瘤通常表现为同一结构中包含多种形态，最常见的是乳头状结构，但并非普遍存在。另一特征是存在大量嗜酸性、包涵体样核仁，然而其出现率可能会有所不同。

考登氏综合征

PTEN基因位于染色体10q23.3区域，它是一种肿瘤抑制基因，编码的蛋白负责调节PI3K-AKT-mTOR通路。这种调节作用会导致细胞停滞和凋亡，从而抑制细胞迁移，主要发生在细胞周期的G1期。

在患有常染色体显性癌易感综合征的病人中发现了PTEN基因系突变，具体包括Cowden综合征、Bannayan-Zonana综合征、Lhermitte-Duclos病。Cowden综合征的特点是乳腺、甲状腺、子宫内膜、肾脏易患肿瘤。有研究发现，15%的Cowden综合征患者可患肾细胞癌，其中2例为乳头状，1例为透明细胞类型。许多散发性肿瘤也常存在PTEN基因突变，例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、恶性间皮瘤以及甲状腺肿瘤。PTEN的丧失也与结直肠癌及息肉病的发病风险增加有关。

PTEN基因的缺失和突变也会在散发性肾癌中发现，如在10%的嫌色细胞型肾癌、4%的透明细胞肾癌、3%的乳头状肾癌中。

MiTF

小眼畸形相关转录因子（MiTF）是一种转录因子，在维持黑素细胞平衡方面扮演重要角色，并涉及黑素颗粒在毛发、眼睛和皮肤等部位的生成。MiTF基因的突变已在Tietz综合征患者中发现，该综合征的特征为自出生起听力显著缺失、皮肤苍白和毛发浅色。

MiTF基因突变在黑色素瘤中很常见，因此被归类为黑色素瘤相关基因。研究发现MiTF的遗传变异（c.925G-A; p.E318K）在皮肤恶性黑色素瘤或多原发黑色素瘤患者中更为普遍（相较于正常个体）。有趣的是，研究还表明黑色素瘤与肾癌有关，对具有肾细胞癌或肾细胞癌与黑色素瘤共存的患者进行测序发现，MiTF基因出现p.E318K变异的几率更高。携带这一变异的个体出现黑色素瘤、肾细胞癌或两者同时发生的几率比没有该变异的个体高出5倍以上。

MiTF基因的变异与散发性肾细胞癌之间尚未发现相关。在一项回顾性研究中，403例患有肾细胞癌的个案被纳入，结果显示只有一例肿瘤患者具有MiFT E138K基因突变。

小结

肾细胞癌的遗传倾向和散发性肾细胞癌中的体细胞遗传变化之间的相关性，仍然是一个活跃的研究领域。比如，近年来已明确TSC1/2基因与罕见亚型肾细胞癌之间存在关联。但是仍有许多关键问题待解决，诸如：（1）为什么这些特定基因与独特的病理特征相关联；（2）为什么一些基因与遗传综合征中的多个病理亚型相关，而另一些只与一个病理亚型相关？（3）遗传性肾细胞癌和散发性肾细胞癌的病理机制有何不同？这些差异是否会影响治疗策略？（4）是否存在其他尚未发现的与肾细胞癌风险相关的遗传因素？

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