血浆蛋白标志物：早期癌症诊断的希望

找药助理

1125次浏览发布时间：2024-05-18 15:23:03

在最近发表于《自然通讯》上的一项研究中，英国的研究人员利用了英国生物银行参与者的观察数据和遗传学方法，调查了1,463种血浆蛋白和19种癌症之间的关系。他们发现了618种蛋白与癌症之间的联系，以及317个癌症生物标志物，其中包括在癌症诊断前7年内检测到的107个案例。

背景

蛋白质在许多生物过程中都是至关重要的，包括癌症的发展。其中一些蛋白质被视为已知的癌症风险因素或生物标志物。尽管之前的研究已经确定了与癌症相关的特定蛋白质，但新的多重蛋白质组学技术可以同时广泛评估蛋白质，尤其是那些在癌症风险背景下尚未被探索的蛋白质。

前瞻性研究面临挑战，因为可能存在混杂因素和偏见，但遗传变异对蛋白质水平的影响提供了额外证据。遗传预测因子，尤其是pQTL（蛋白质数量性状基因座）可以为蛋白质与癌症的关系提供可靠见解。结合观察和遗传学方法可以更好地识别与癌症发生和发展有因果关系的蛋白质。

这种混合方法可以帮助我们了解癌症的生物学特征，确认治疗的靶点，以及发现诊断的生物标记。因此，在这项研究中，研究人员采用了结合前瞻性队列研究和外显子组变异研究的多组学综合策略，来识别可能与癌症发生相关的蛋白质。

关于该研究

本研究运用了英国生物银行的资料，这一队列由44,645名39至73岁的成年人（排除后）组成，并进行了为期12年的随访。参与者接受了综合评估，包括问卷、人体测量和采集血液样本。采用Olink Proximity Extension Assay技术对血浆样本进行分析，共量化了1463种蛋白质。癌症登记和死亡数据通过与国家登记处的记录进行了关联。外显子组测序数据被应用于研究蛋白质水平与遗传因素之间的关联。

结果与讨论

观察分析指出，有4921名患者患有癌症，他们的中位年龄为66.9岁。与整体样本相比，患癌症个体的年龄更大，更容易成瘾，通常有癌症家族史。患癌症的女性通常生育较少的孩子，初潮年龄更早，更容易进入绝经期，进行激素替代疗法，而不使用口服避孕药。

总共有371种蛋白质与至少一种癌症风险显着相关，共涉及618种蛋白质。其中，304个相关与癌症来源组织或潜在候选细胞中丰富表达信使核糖核酸（mRNA）的蛋白质相关。虽然在B细胞或T细胞中观察到与血液癌症相关的蛋白质与这些细胞中高mRNA表达的关联较多，但在其他各种组织（包括肝脏、肾脏、大脑、胃、肺、结肠、食道和子宫内膜）中也发现了与高mRNA表达的蛋白质相关的关联。

恶性肿瘤种类包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）、白血病和多发性骨髓瘤，这些疾病已确认与血液有半数以上的关联。

TNFRSF13B 和 SLAMF7 与多发性骨髓瘤风险相关，PDCD1 和 TNFRSF9 与 NHL 风险有关，而 FCER2 和 FCRL2 则与白血病风险相关。研究还发现，肝癌的风险与 IGFBP7 和 IGFBP3 有关，肾癌与 HAVCR1 和 ESM1 相关，肺癌与 WFDC2 和 CEACAM5 有联系，食道癌与 REG4 和 ST6GAL1 有关，结直肠癌与 AREG 和 GDF15 有关，胃癌与 ANXA10 和 TFF1 有关，乳腺癌与 STC2 和 CRLF1 相关，前列腺癌与 GP2、TSPAN1 和 FLT3LG 有联系，子宫内膜癌与 CHRDL2、KLK4 和 WFIKKN1 有关，卵巢癌与 DKK4 和 WFDC2 相关。

胰腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、唇癌和口腔癌与相关证据较少。通路分析显示，适应性免疫反应可能在血液癌症中发挥作用。按性别进行关联分层后，观察到最小的异质性。

共有107个蛋白质与癌症有关，自抽血后7年仍然有效，而遗传分析支持了29个。此外，对于长时间的诊断（> 7年）和和涉及转录水平调控剂和外显子组的分析也支持了4个相关性。全基因组蛋白质遗传评分(exGS)：NHL与CD74和TNFRSF1B相关，白血病与ADAM8相关，肺癌与SFTPA2相关。研究结果展示了38种与癌症风险相关的蛋白质，这些蛋白质也是当前批准用于治疗的药物的靶点，这暗示治疗干预可能降低癌症风险。

虽然这是有关循环蛋白和癌症最大的队列研究至今，但该分析仅局限于基线蛋白水平，受到回归稀释偏见的影响，可能低估了风险。研究还显示在罕见癌症部位和代表性不足的人群中效果有限，需要在其他队列中进一步研究。

结论

总的来说，研究发现血液蛋白与患癌风险之间存在着一些联系，其中很多联系可以在患癌前七年就被发现。遗传学分析支持了它们在癌症发展中的潜在作用。此外，这些发现还可以帮助识别早期癌症阶段高危个体的蛋白质，从而为早期诊断和提高患者预后提供有希望的生物标志物。

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