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挑战与机遇:开发根治疟疾的新方法

找药助理
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关键词: #健康资讯

鉴于疟疾对全球数十亿人仍然构成长期且常致命的威胁,因此急需开发新的治疗方法来对抗这种感染。考虑到寄生虫的多个生命周期阶段,这变得更为棘手。

一项新的研究报告在《科学进展》杂志中指出,非诺喹可能是一种可满足大规模根除疾病标准的潜在药物。

疟疾情况

全球有将近2.5亿例疟疾感染是由疟疾原虫引起的,到2021年底,可能有超过60万人因此疾病死亡。据非洲领导人透露,疟疾相关的公共卫生紧急情况可能会在未来20年发生。

尽管致命的是恶性疟原虫,但造成疟疾病例最多的是间日疟原虫,因其栖息地较广。全球约有33亿人可能感染间日疟原虫,主要分布在美洲、印度、东南亚和西太平洋地区。

随着栖息地的减少,未来几十年的情况只会变得更糟。间日疟的传播者原虫有一个休眠阶段,会在宿主的肝细胞内休眠。在这个阶段,它对常规疟疾治疗显示出免疫性。

催眠子存在复发风险,并在治疗后可能成为疟疾传播链的关键。因此亟需新的药物来进行广泛的治疗和消除。

只有两种8-氨基喹啉(8-AQ)药物,伯氨喹和他非诺喹(TQ),已经被批准用于治疗疟疾。这些药物指的是从所有肝细胞中清除间日疟原虫的休眠体。

他们无法给予答案。

非诺喹是一种口服单剂量药物,与伯氨喹的 14 天疗程有明显不同。然而,对于那些患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症(一种普遍的酶缺陷)或者未知 G6PD 状态的人,则不适用。

这一问题影响了全球大约 4 亿人口(在一些地区占近 17%),虽然它在预防重型疟疾方面提供了一定程度的保护,但也增加了使用氯喹进行治疗的复杂性。

在遭受影响的个体身上,这种药物可以引发红细胞受有毒氧化的影响,导致严重的溶血性贫血以及肾功能衰竭,极端缺乏时甚至可能致命。具有讽刺意味的是,造成这些不良影响的氧化代谢产物也正是使得他非诺喹能够杀死疟疾寄生虫的原因。

考虑到在疟疾高发地区资源匮乏的情况下,很多需要进行G6PD检测的人没有机会进行检测,因此氯喹并不适合所有需要使用它的人群。此外,那些没有G6PD缺陷的个体会成为疟原虫的潜在传播者,从而阻碍了大规模消灭疟疾的努力。

为了迎接这些挑战,人们进行了前沿药物的研究,以潜在地扩展治疗范畴,甚至是做些微的改进。以往的研究表明,这些修饰有可能使得非诺喹能够安全地应用到 G6PD 缺乏症患者身上。

在G6PD缺乏的患者中,即使通过300毫克TQ的剂量得到批准,也存在剂量限制。另外,通过100毫克的剂量不会导致血液毒性。但值得注意的是,300毫克的TQ剂量可能不足以实现完全治愈。

一个可能的解决办法

研究人员研制了一种聚合物前体药物,旨在提高皮下注射治疗通奈昔尼的疗效。这种改进使血液内的药物峰值浓度降低,降低了溶血性贫血的风险。

这种前药经过精心设计,以优化在肝细胞中的转运,旨在通过单剂量实现病根治愈,同时最大程度地减少肝脏中毒性代谢产物的生成。

这种前药的设计目的在于维持血液中的稳定性,但会被身体内的组织蛋白酶分解。鉴于缺乏非8-氨基喹啉(非8-AQ)的根治方案,以及亚皮给药在大规模根除工作中的实用性,这一进展可能代表了重要的进步。

经过比较研究发现,这种预处理药物被证实比口服TQ更有效地对抗伯氏疟原虫子孢子,在G6PD缺乏的人类化小鼠模型中也减少了溶血现象。

开发根除药物的一个主要挑战是没有准确模拟抗疟疾药物对间日疟原虫影响的动物模型。目前,目前仅有的灵长类动物模型是用食蟹猴疟原虫休眠子,但人类和灵长类动物对TQ的反应在代谢和药理方面存在明显差异。

因此,这项研究使用原代非人类灵长类肝细胞和食蟹猴的休眠胞来评估先前的药物。此外,该研究还研究了销售成本(COGS)和可制造性,以确定大规模生产先前的药物的可行性。

研究指出了什么?

研究人员修改了前药中的血液稳定性连接体,成功提高了在皮下给药时的稳定性水平,使其提高了四倍。

对于优化过的 pSVCTQ 前药来说,很容易在肝细胞内发生代谢裂解。

令人惊讶的是,它瞄准肝脏,导致肝细胞暴露量明显高于口服TQ。同时,它显示出一定的选择性,导致血浆中最大浓度显着减少。

相较于口服TQ,肝脏中两种关键的TQ代谢物也更有选择性地增加(相较于血液)。因此,肝细胞对前体药物的暴露与口服给药后相当。

发现了剂量依赖的活性,10 毫克/千克剂量就能完全根除寄生虫,比口服TQ更好。因此,潜在机制已被证实为更高的肝脏曝露。

根据行业标准(G6PD缺陷人源化小鼠模型)进行评估,pSVCTQ的血液毒性下降了两倍以上。该药物能够与细胞表面的膜受体结合,进入细胞后通过内吞作用,同时ASGPR受体的水平会随时间变化。

经过重新设计,通过新的原材料,生产成本可以降低至36%,这样产品在资源有限的环境中更具吸引力。同时,制造过程也会得到改善。

结论

这些结果显示了设计和优化聚合物时如何考虑COGS要求和健康公平,而不只是基于治疗效果指标。

这种新药有望改善广泛消灭病原体的前景。而且,研究成果可以被应用于开发针对多个内脏器官的其他治疗方案。

综上所述,这些研究结果证实了肝脏靶向 TQ 前药设计平台的重要性,可以满足根治性疟疾治疗方法的需求。


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2025-04-04

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#饮食

2025-04-04

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#饮食

2025-04-04

鼻窦炎的饮食建议
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#饮食

2025-04-04

中耳炎会出现耳道流水吗
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中耳炎是一种常见的耳部疾病,主要是指中耳(耳鼓膜内部的空腔)发生炎症。这种疾病可以由多种因素引起,包括细菌、病毒感染、过敏反应等。很多人会问:中耳炎会导致耳道出现流水吗?本文将对此进行探讨。 中耳炎的类型 中耳炎主要分为两种类型:急性中耳炎和慢性中耳炎。 1. 急性中耳炎:这种类型通常发生在上呼吸道感染(如感冒或流感)后,导致耳道内液体积聚并引发感染。急性中耳炎一般伴有剧烈的耳痛、高热、听力下降等症状。 2. 慢性中耳炎:这是指中耳持续性炎症,症状可能不如急性中耳炎明显,但可能会出现耳道分泌物。慢性中耳炎通常会导致耳膜穿孔,从而使得中耳腔中的液体能够通过耳道流出。 中耳炎与耳道流水的关系 在急性中耳炎的情况下,虽然耳道内部可能因为感染而产生液体(例如脓液),但通常情况下这液体是在中耳腔内,而不是耳道内。如果炎症非常严重,耳膜可能会破裂,导致液体通过耳道流出。这种情况是急性中耳炎的一个并发症,常常会伴随耳痛和耳鸣的症状。 而在慢性中耳炎患者中,耳道流水常常是一个比较明显的症状。由于中耳炎导致耳膜穿孔,粘液或脓液可能从中耳腔流出,造成耳道内有分泌物。这种情况下,患者可能会感到耳道潮湿,并且可能伴有异味,甚至出现耳阻塞感。 如何处理耳道流水 如果您发现自己有耳道流水的情况,无论是伴随耳痛还是其他症状,都应该及时就医。医生会通过耳镜检查您的耳道和鼓膜,确定是否存在中耳炎或其他耳部疾病。根据检查结果,医生可能会采取以下措施: 1. 药物治疗:根据感染的类型,医生可能会开抗生素或抗病毒药物。 2. 耳道清洁:在某些情况下,耳道可能需要专业清洁,以去除多余的液体和分泌物。 3. 手术治疗:对于严重的慢性中耳炎,可能需要手术来修复耳膜或其他相关结构。 结论 中耳炎在某些情况下确实可以导致耳道流水,尤其是当中耳腔内的液体通过破损的耳膜流出时。无论是急性还是慢性中耳炎,出现耳道流水的症状都需要引起重视,及时就诊可以帮助避免进一步的并发症与听力损失。如果您有相关症状,建议尽早咨询耳鼻喉科医生。

#饮食

2025-04-04

健康问答

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