NSCLC中RET基因重排导致小细胞肺癌转变的耐药机制
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背景介绍
非小细胞肺癌(NSCLC)中发生的RET基因重排约占1%-2%,是NSCLC致癌的一个驱动因素之一。两种高度选择性的RET酪氨酸激酶抑制剂(TKI),即赛柏卡替尼和贝雷司替尼,已经获得FDA批准用于治疗RET基因重排的NSCLC。LIBRETTO-001的研究显示,赛柏卡替尼治疗过接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者时,中位缓解持续时间可达17.5个月。ARROW研究表明,贝雷司替尼在初治RET融合阳性NSCLC患者中的疗效为13.2个月,而在已接受过铂类化疗的患者中为16.4个月。尽管高度选择性的RET TKI表现出鼓舞人心的疗效,但获得性耐药限制了治疗效果的持续时间。
目前对RET TKI获得性耐药机制的研究较为稀少。2022年底前仅有2例关于pralsetinib治疗后引发小细胞癌转变的报道[4],而关于selpercatinib治疗导致小细胞癌转变的研究尚未见报道。该文汇报了一例RET基因重排肺腺癌患者,在接受selpercatinib治疗后转变为小细胞肺癌(SCLC)的病例[5],并应用全外显子组测序(WES)技术揭示其潜在耐药机制。
案例分享
治疗历史与临床评估
2019年12月,一位30岁女性被确诊患有肺腺癌,但因为怀孕的缘故而未立即接受治疗。到了2020年4月,经过放射学检查确认为符合AJCC第8版的IVB期(T2bN2M1c),基因检测显示患者携带KIF5B-RET基因融合,开始接受selpercatinib治疗。治疗进行了4个月后,临床评估显示为部分缓解(PR)。治疗进行了26个月后,CT检查显示右侧骶骨转移瘤有明显增大,但其他病灶没有进展,临床评估为疾病稳定且进行了局部放疗,selpercatinib继续持续治疗。
·随访进展
经过33个月的随访,患者出现了纵隔淋巴结的复发和多发性肝脏转移,根据 RECIST 1.1 标准,被评定为疾病进展(PD)。肝转移的活组织检查结果显示为小细胞癌。在治疗结束后的随访期间,患者于2023年3月14日参与了HS-10365(一种新型RET TKI)的临床试验,1个月后再次检查时发现病情持续恶化。随后患者接受了6个疗程的依托泊苷/卡铂化疗,但在8月31日因为新出现的脑转移而治疗失效。
·耐药机制
对初次诊断和转变为小细胞肺癌后的组织均进行全外显子组测序。初次诊断样本携带KIF5B-RET融合,含量为39.22%。小细胞肺癌转变后,KIF5B-RET融合仍可检出,含量为39.65%,未发现其他新融合情况。肿瘤抑制基因RB1和TP53的双重缺失在初次诊断和小细胞肺癌转变后样本中持续存在,研究表明在EGFR突变的非小细胞肺癌中,RB1和TP53的功能丧失使小细胞肺癌转变风险增加43倍。无论是何种癌基因驱动因素,小细胞肺癌转变群体都与RB1缺失和TP53突变相关。患者转变为小细胞肺癌后,检测到APOBEC的CNVs扩增,但在初次诊断时未发现此情况,已有报道指出TKI可能在非小细胞肺癌中诱导APOBEC-3 A,从而促进耐药性持久克隆的出现。
总结
不管是什么原因导致的非小细胞肺癌,TP53和RB1的失活在小细胞肺癌转化中都很常见。随着疾病的进展,进行组织活检和下一代测序(NGS)对于确诊至关重要。组织学上的转变成小细胞肺癌可能是导致对RET TKI药物的耐药性的新机制,而 APOBEC 的诱导可能是其中之一。尽管 RET 重排仍然存在于疾病进展后,但试用另一种RET TKI可能无效,此时使用铂类联合化疗可能是一种有效的挽救措施。
2024-12-05
2024-12-05
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