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NSCLC中RET基因重排导致小细胞肺癌转变的耐药机制

找药助理
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关键词: #健康资讯

背景介绍

非小细胞肺癌(NSCLC)中发生的RET基因重排约占1%-2%,是NSCLC致癌的一个驱动因素之一。两种高度选择性的RET酪氨酸激酶抑制剂(TKI),即赛柏卡替尼和贝雷司替尼,已经获得FDA批准用于治疗RET基因重排的NSCLC。LIBRETTO-001的研究显示,赛柏卡替尼治疗过接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者时,中位缓解持续时间可达17.5个月。ARROW研究表明,贝雷司替尼在初治RET融合阳性NSCLC患者中的疗效为13.2个月,而在已接受过铂类化疗的患者中为16.4个月。尽管高度选择性的RET TKI表现出鼓舞人心的疗效,但获得性耐药限制了治疗效果的持续时间。

目前对RET TKI获得性耐药机制的研究较为稀少。2022年底前仅有2例关于pralsetinib治疗后引发小细胞癌转变的报道[4],而关于selpercatinib治疗导致小细胞癌转变的研究尚未见报道。该文汇报了一例RET基因重排肺腺癌患者,在接受selpercatinib治疗后转变为小细胞肺癌(SCLC)的病例[5],并应用全外显子组测序(WES)技术揭示其潜在耐药机制。

案例分享

治疗历史与临床评估

2019年12月,一位30岁女性被确诊患有肺腺癌,但因为怀孕的缘故而未立即接受治疗。到了2020年4月,经过放射学检查确认为符合AJCC第8版的IVB期(T2bN2M1c),基因检测显示患者携带KIF5B-RET基因融合,开始接受selpercatinib治疗。治疗进行了4个月后,临床评估显示为部分缓解(PR)。治疗进行了26个月后,CT检查显示右侧骶骨转移瘤有明显增大,但其他病灶没有进展,临床评估为疾病稳定且进行了局部放疗,selpercatinib继续持续治疗。

·随访进展

经过33个月的随访,患者出现了纵隔淋巴结的复发和多发性肝脏转移,根据 RECIST 1.1 标准,被评定为疾病进展(PD)。肝转移的活组织检查结果显示为小细胞癌。在治疗结束后的随访期间,患者于2023年3月14日参与了HS-10365(一种新型RET TKI)的临床试验,1个月后再次检查时发现病情持续恶化。随后患者接受了6个疗程的依托泊苷/卡铂化疗,但在8月31日因为新出现的脑转移而治疗失效。

·耐药机制

对初次诊断和转变为小细胞肺癌后的组织均进行全外显子组测序。初次诊断样本携带KIF5B-RET融合,含量为39.22%。小细胞肺癌转变后,KIF5B-RET融合仍可检出,含量为39.65%,未发现其他新融合情况。肿瘤抑制基因RB1和TP53的双重缺失在初次诊断和小细胞肺癌转变后样本中持续存在,研究表明在EGFR突变的非小细胞肺癌中,RB1和TP53的功能丧失使小细胞肺癌转变风险增加43倍。无论是何种癌基因驱动因素,小细胞肺癌转变群体都与RB1缺失和TP53突变相关。患者转变为小细胞肺癌后,检测到APOBEC的CNVs扩增,但在初次诊断时未发现此情况,已有报道指出TKI可能在非小细胞肺癌中诱导APOBEC-3 A,从而促进耐药性持久克隆的出现。

总结

不管是什么原因导致的非小细胞肺癌,TP53和RB1的失活在小细胞肺癌转化中都很常见。随着疾病的进展,进行组织活检和下一代测序(NGS)对于确诊至关重要。组织学上的转变成小细胞肺癌可能是导致对RET TKI药物的耐药性的新机制,而 APOBEC 的诱导可能是其中之一。尽管 RET 重排仍然存在于疾病进展后,但试用另一种RET TKI可能无效,此时使用铂类联合化疗可能是一种有效的挽救措施。


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#运动

2025-01-19

大肠癌筛查需要做哪些检查
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#检查

2025-01-19

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#护理

2025-01-19

心绞痛患者如何避免过度劳累
心绞痛患者如何避免过度劳累
心绞痛,因为它攻击时带来的剧痛让人倍感惊恐。它像一支无声的箭,随时随地袭击身体,提醒我们要更加关爱自身,远离过度劳累,适时休息,以维持健康生活。对于心绞痛患者而言,生活中的一切细节都需要更多的关注和呵护,避免过度劳累成为日常生活中不可或缺的一环。 首先,心绞痛患者应当谨慎规划和安排工作和生活。避免长时间过度劳累,注意适当分配工作与休息时间。工作之余,要保持适度的运动,如散步、慢跑等,有助于提高心肺功能,缓解疲劳。 其次,饮食也是非常重要的。避免暴饮暴食和摄入过多高脂肪、高糖食物,保持饮食清淡、多样化,多摄入蔬菜水果等富含膳食纤维的食物,有利于降低胆固醇,减轻心脏负担。 此外,保持心情愉快也是预防心绞痛复发的重要因素之一。学会放松心情,积极面对生活中的压力与挑战,可以有效降低身体紧张程度,对改善心血管健康有着积极的影响。 最后,定期复诊和遵医嘱用药同样至关重要。心绞痛是一种慢性疾病,需要伴随长期的治疗和管理。及时就医,遵医嘱用药,可以有效减少心绞痛的发作,提高生活质量。 在现代社会,过度劳累已经成为许多人常见的健康问题,而对于心绞痛患者来说,过度劳累往往会引发严重的后果。因此,我们应该重视身体健康,保持良好的作息习惯,避免过度劳累,守护自己的健康。希望每位心绞痛患者都能在健康的道路上平安前行,享受生活的美好。

#预防

2025-01-19

心律失常的早期诊断
心律失常的早期诊断
随着现代生活节奏的加快和压力的增加,心律失常成为影响人们健康的一个重要问题。心律失常是指心脏的节律异常,包括心动过缓、心动过速、心房颤动等。尽管心律失常可能是一种常见的心脏问题,但它也可能是一种具有潜在风险的疾病,因此早期诊断变得至关重要。 在日常生活中,有些人可能会出现心悸、胸闷、头晕、乏力等症状,这些都有可能是心律失常的早期表现。有些心律失常可能是无任何症状的,这增加了诊断的难度。因此,及早发现心律失常的迹象,进行早期诊断显得尤为重要。 首先,定期体检是预防心律失常的重要手段之一。通过测量血压、心率、心电图等指标,可以及早发现心律失常的征兆。特别是对于有心血管疾病家族史或其他潜在风险因素的人群,定期体检尤为必要。 其次,健康生活方式也对预防心律失常起到关键作用。保持适当的体重、均衡饮食、适量运动、避免过度摄入咖啡因和酒精等都有助于维护心脏健康。此外,避免烟草和其他有毒物质的摄入同样对心脏健康至关重要。 最后,一旦出现可能的心律失常症状,及时就医也是至关重要的。医生可以通过详细的病史询问、体格检查和心电图等检查手段,帮助确立诊断并制定合理的治疗方案。在一些情况下,可能还需要进一步的心脏监测或其他检查来确认诊断。 总而言之,早期诊断对于心律失常的治疗和管理至关重要。通过定期体检、健康生活方式和及时就医,我们可以更好地发现心律失常的早期迹象,从而及时干预,降低患病风险,维护心脏健康。让我们重视心脏健康,珍爱生命,及早发现并正确处理心律失常。

#诊断

2025-01-19

健康问答

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