ANGPT2在颅内动脉瘤形成中的关键作用:单细胞分析揭示的分子机制与新型动物模型研究
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2024年8月24日,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杜久林研究组与复旦大学附属华山医院神经外科朱巍团队,在《心血管研究》(Cardiovascular Research)上发表了一项重要研究,题为《Single-cell analysis reveals the implication of vascular endothelial cell-intrinsic ANGPT2 in human intracranial aneurysm》。该研究通过单细胞RNA测序和基因功能验证,揭示了ANGPT2基因在颅内动脉瘤形成中的关键作用,并开发了新型颅内动脉瘤动物模型,为深入了解颅内动脉瘤的分子机制及潜在治疗策略提供了新思路。
颅内动脉瘤的挑战与研究背景
颅内动脉瘤是一种常见的脑血管疾病,尤其在老年人群中发病率较高。颅内动脉瘤的特征是脑动脉的局部膨出或球状扩张,这种病变一旦破裂,常常导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血,具有极高的致死率和致残率。目前,关于颅内动脉瘤的病因尚未完全明确,已知的危险因素包括血流紊乱、血管壁剪切应力、氧化应激、细胞外基质降解和炎症等。然而,颅内动脉瘤是否涉及血管内皮细胞的内在分子通路仍然是一个未解的科学难题。
单细胞RNA测序揭示内皮细胞的分子特征
为了深入探索颅内动脉瘤的分子机制,研究团队对三例散发性囊性颅内动脉瘤患者和三例正常对照动脉样本进行了单细胞RNA测序分析。通过分析,研究人员鉴定出包括内皮细胞在内的九大主要细胞群。这些细胞群体中,内皮细胞在颅内动脉瘤形成中的作用尤为突出。
差异表达基因分析显示,与血管生成相关的信号通路在颅内动脉瘤内皮细胞中表现出异常的增强。这一发现提示,血管生成相关的分子机制可能在颅内动脉瘤的发病过程中发挥了重要作用。研究还识别出了一系列与颅内动脉瘤形成相关的上调基因,为进一步的功能验证提供了候选目标。
功能验证与新型动物模型的建立
在功能验证环节,研究团队利用斑马鱼模型进行了候选基因的逐一验证。通过在斑马鱼内皮细胞中特异性表达这些候选基因,研究观察到类似颅内动脉瘤表型的脑血管变化。特别是angpt2a基因被发现能够引起颅内动脉瘤样血管扩张和隆起,提示ANGPT2在颅内动脉瘤形成中起到了关键作用。
进一步的实验通过基因敲入技术破坏斑马鱼的pdgfrb基因,成功建立了一个模拟人类颅内动脉瘤主要特征的遗传性动物模型。研究发现,通过抑制angpt2a的表达,可以减轻该模型中血管的扩张,表明ANGPT2是颅内动脉瘤治疗的潜在靶点。
研究意义与未来展望
此次研究不仅提供了一个详尽的单细胞转录组资源,揭示了人类颅内动脉瘤中内皮细胞的异质性,还通过建立新型颅内动脉瘤遗传动物模型,推进了对颅内动脉瘤发病机制的理解。这一新模型为从分子和细胞水平剖析颅内动脉瘤的病理机制提供了一个强有力的工具。
最为重要的是,该研究明确了ANGPT2在颅内动脉瘤形成中的关键作用,提示了靶向抑制ANGPT2的治疗策略可能具有实际的临床应用价值。未来,基于ANGPT2的治疗方法有望为颅内动脉瘤患者提供一种全新的治疗选择,显著改善患者的预后。
本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会会员项目及上海市自然科学基金的支持。这些支持为研究团队的深入探索奠定了坚实的基础,同时也彰显了科研机构对解决重大脑血管疾病问题的持续关注和努力。未来,随着对ANGPT2及其相关分子通路的深入研究,有望开发出更加精准有效的颅内动脉瘤治疗方法,从而造福广大患者。
2024-09-19
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