靶向STAMBP: 提高胰腺癌对吉西他滨化疗敏感性的全新策略

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924次浏览发布时间：2024-09-10 17:38:04

　　2024年9月6日，南昌大学周凡研究团队在《Cell Death&Disease》期刊上发表了题为“Identification of STAM-binding protein as a target for the treatment of gemcitabine resistance pancreatic cancer in a nutrient-poor microenvironment”的研究论文。研究揭示了STAM-binding protein(STAMBP)在胰腺癌(PC)耐药性中的关键作用，探索了抑制STAMBP对增强吉西他滨(GEM)化疗敏感性的潜力，提出了一种针对胰腺癌耐药的新机制，并发现了药物恩曲替尼(entrectinib)可作为STAMBP抑制剂，从而增强吉西他滨的抗肿瘤作用。

　　01 背景知识

　　胰腺癌(PC)是一种恶性程度极高的肿瘤，其预后极差，全球范围内的5年生存率不到10%。预计到2030年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大常见原因。目前，尽管根治性手术是胰腺癌最有效的治疗方法，但术后复发率高达95%，中位无进展生存时间通常不超过2年。对于转移性或晚期局部胰腺癌，化疗是主要的治疗选择，其中吉西他滨(GEM)是常用的化疗药物。然而，胰腺癌对化疗的获得性耐药问题严重影响疗效，使患者预后进一步恶化。

　　近年来，随着研究的深入，胰腺癌细胞通过有氧糖酵解增强其生存能力和抗药性已成为一种重要机制。有氧糖酵解是一种在氧气充足的条件下，通过糖酵解获取能量的代谢方式，尽管效率较低，但可提供肿瘤细胞快速增殖所需的生物原料，进而促进肿瘤进展。研究表明，调控糖酵解途径的酶类及相关因子，如PDK1(3-磷酸依赖性蛋白激酶1)，在胰腺癌耐药过程中发挥关键作用。因此，探讨如何通过调节糖酵解途径来逆转化疗耐药，是当前胰腺癌治疗中的重要方向。

　　02 STAMBP在胰腺癌耐药中的作用

　　本研究利用生物信息学工具分析了胰腺癌组织样本数据库，发现在胰腺癌细胞中STAMBP(STAM结合蛋白)的脱乙酰酶表达显著上调。通过功能实验，研究人员发现STAMBP敲低可以显著增强胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，且通过多组学分析进一步揭示了其机制。STAMBP通过增强有氧糖酵解并抑制线粒体呼吸，促进了胰腺癌细胞对GEM的耐药性。STAMBP敲低后，胰腺癌细胞中PDK1的水平显著下降。PDK1是调节有氧糖酵解的重要因子，其通过抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性，阻止丙酮酸进入三羧酸循环，从而促进有氧糖酵解的进行。

　　进一步的机制研究表明，STAMBP通过直接与转录因子E2F1结合，抑制其降解和泛素化，从而维持PDK1的高表达，促进有氧糖酵解，最终导致胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。E2F1是一种参与细胞周期调控的重要转录因子，其通过调控多种基因表达，促进癌细胞增殖和代谢重编程。研究人员发现，STAMBP通过影响E2F1稳定性，间接促进PDK1的表达，进而引发胰腺癌的瓦博格效应，增强其化疗耐药性。

　　03 恩曲替尼的敏化作用

　　通过三维蛋白质结构分析及高通量化合物库筛选，研究团队发现FDA批准的药物恩曲替尼(entrectinib)能够作为STAMBP的有效抑制剂，显著增强胰腺癌细胞对吉西他滨的化疗敏感性。在患者来源的胰腺癌异种移植(PDX)模型中，联合使用恩曲替尼和吉西他滨可以有效抑制肿瘤生长，与单独使用吉西他滨相比，联合治疗组的肿瘤体积显著缩小，生存期也得到了显著延长。

　　04 研究小结与临床前景

　　本研究首次揭示了STAMBP在胰腺癌耐药性中的作用，并通过STAMBP-E2F1-PDK1轴阐述了其机制。STAMBP通过稳定E2F1，促进PDK1介导的有氧糖酵解，从而增强胰腺癌细胞的耐药性。同时，研究还发现，FDA批准的药物恩曲替尼作为STAMBP的抑制剂，能够有效逆转胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。该发现为胰腺癌化疗耐药的治疗提供了一种新的潜在策略，未来有望通过联合使用恩曲替尼与吉西他滨，改善胰腺癌患者的预后。

　　综上所述，STAMBP通过调控E2F1-PDK1轴的活性促进胰腺癌的化疗耐药性，靶向STAMBP/E2F1/PDK1轴可能成为胰腺癌治疗的新突破口。研究结果不仅为揭示胰腺癌耐药机制提供了新的视角，也为临床治疗方案的优化提供了重要依据。未来，通过进一步的临床试验，恩曲替尼与吉西他滨的联合应用有望为胰腺癌患者带来更多的治疗选择，改善其生存率。

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