肿瘤中B细胞的多样性与免疫治疗相关性研究
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樊嘉、高强、张晓明(复旦大学)与郭国骥(浙江大学)合作,在Science杂志上发表了一篇名为“人类癌症中浸润肿瘤B细胞的蓝图”的研究论文,该研究利用单细胞转录组、B细胞受体库和染色质可及性数据,绘制出覆盖20种不同癌症类型(477个样本,269位患者)的B细胞图谱。
B细胞表现出显著的多样性,包括15个亚群,可归入两种独立的发育途径(滤泡外和生发中心)。位于滤泡外途径的肿瘤类型与不佳的临床结果和对免疫治疗的耐受性相关。滤泡外功能异常涉及到谷氨酰胺代谢产物,通过表观遗传代谢干预,刺激T细胞介导的免疫抑制机制。这些数据提示,肿瘤内B细胞在滤泡外和生发中心反应之间可能存在平衡,也表明液态免疫疗法可能用于靶向B细胞的免疫治疗。
B细胞是适应性免疫系统的重要组成部分,在液态免疫反应和抗体生成中扮演关键角色。在肿瘤微环境(TME)中,肿瘤浸润性B细胞(TIBs)表现出较大的功能多样性,覆盖广泛,包括原始B细胞、记忆B细胞(Bm)、生发中心(GC)B细胞和抗体分泌细胞(ASCs,包括浆母细胞(PBs)和浆细胞(PCs)),主要基于它们的免疫表型。然而,目前B细胞研究的范式在很大程度上是假设驱动的,可能无法全面捕捉肿瘤环境中B细胞状态的多样性。
近期报道指出,B细胞可能成为下一代免疫治疗的潜在选择。它们的抗肿瘤效应主要体现在产生针对肿瘤相关抗原的抗体、促进吞噬作用和将抗原呈递给CD8+ T细胞。在空间上,这些细胞与淋巴结内的T细胞紧密互动,这对提高某些癌症患者的生存率和改善热肿瘤环境至关重要。然而,B细胞也可通过释放细胞因子、形成免疫复合物和参与免疫检查点发挥促进肿瘤生长的作用。这些研究结果强调了B细胞的双重作用,并强调了通过全面数据驱动分析对人类癌症中的B细胞进行研究的重要性。
在历史上,大多认为ASCs源自GC反应。在这一情况下,B细胞遇到抗原,经历体细胞高频变异、类转换重组(CSR)和克隆扩增,最终分化为长寿的PCs并产生高亲和力的抗体。值得一提的是,最新发现的滤泡外(EF)差异化产生短暂的ASCs,导致形成低亲和力和多反应性抗体。有关EF的B细胞也被记录为老龄小鼠、自身免疫性疾病和慢性感染模型中的年龄相关B细胞(ABCs)、双阴性B细胞(BDN)或非经典记忆(AtM) B细胞,其特征是CD21−CD11c+和T-box转录因子(T-bet)的表达。已有研究指出Toll样受体7/9 (TLR7/9)、干扰素-γ (IFN γ)、白细胞介素-21 (IL-21)和CD40等信号在自身免疫性疾病中推动EF相关B细胞状态的成熟。这些数据提出了一个重要问题,即B细胞的命运是由何决定的,以及在癌症生态系统中如何确切调节。因此,系统地解读B细胞在癌症中的发展阶段可以勾勒出肿瘤特异性模式以及克隆分支。
这项研究绘制了20种不同人类癌症的TIBs图谱。对15个B细胞亚群进行了系统性表征,并发现了以前未被识别的AtM B细胞以及TME中EF通路的存在。研究揭示了两种不同的ASC分化途径-GC和EF - 在癌症类型上表现出偏好。AtM B细胞的独特表型、功能、TLS定位和临床意义也进行了对比分析,相较于传统的GC B细胞。特别是,肿瘤浸润的AtM B细胞(ef来源的ASCs的祖细胞)表现出疲惫和旁观者表型,且独立于GC发展。这些发现与特定的转录因子和表观基因组调控联系紧密,证明了代谢微环境对AtM B细胞分化的影响,其中谷氨酰胺在调节AtM B细胞的分化中扮演重要角色,并具备免疫调节功能。该研究提供了前所未有的大规模B细胞转录组数据,作为研究TIBs的宝贵资源,并有望指导出有效的B细胞导向的癌症免疫治疗策略。
2024-11-14
2024-11-14
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