肺炎链球菌感染导致肺泡上皮屏障功能受损

找药助理

1538次浏览发布时间：2024-05-05 11:52:01

华中农业大学王湘如团队最新发表了一篇名为“链球菌细胞外囊泡通过自噬降解OCLN恶化肺泡上皮屏障功能”的研究论文。研究结果显示，小鼠感染链球菌后，肺部受损和肺泡上皮屏障(AEB)功能受损严重。链球菌感染导致小鼠肺组织和A549细胞中OCLN(occludin)紧密连接蛋白的蛋白表达降低，并激活了巨噬细胞的自噬。

在机制方面，链球菌引发自噬囊降解OCLN，从而导致A549单层AEB受损。链球菌释放的pEVs可被肺泡上皮细胞摄入。作者通过蛋白质组学分析了pEVs内的载体蛋白，发现这些pEVs中含有多种毒力因子，作者鉴定出一种类似真核丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白StkP。摄入的StkP可以诱导BECN1(beclin 1)在Ser93和Ser96位点磷酸化，启动自噬并导致自噬依赖的OCLN降解和AEB功能障碍。最终，删除链球菌中的stkP完全保护了感染的小鼠免于死亡，显著减缓了内部OCLN的降解，并在体外基本上阻止了pEVs引起的AEB损害。总体来看，结果显示pEVs在链球菌毒力因子传播中扮演着关键角色。pEVs中的载体蛋白StkP能够与宿主靶蛋白相互作用，甚至操纵BECN1自噬启动途径，促进AEB破坏和细菌致病性。

肺炎链球菌（S. pneumoniae）是一种常见的人类机会性病原体，是全球细菌性肺炎的主要致病原。这种细菌每年导致数百万人死亡，引起社区获得性肺炎、败血症和脑膜炎等侵袭性疾病。S. pneumoniae通常寄居在人类鼻咽和上呼吸道，但一旦传播至下呼吸道，可能引发严重疾病。这种细菌可以穿过肺泡上皮屏障（AEB）和血管内皮屏障进入气道间隙，进而进入血液，增加肺部通透性。通常来说，肺小叶炎的发展是由细菌附着于肺泡上皮细胞，随后复制并引发宿主损伤反应所致。这些过程受到细菌分泌产物与肺泡上皮之间以及随后的先天免疫防御之间的相互作用所影响。然而，至今仍有一些S. pneumoniae引起肺泡上皮屏障功能障碍的确切机制尚不明确。

细菌膜囊泡（MVs）已被确定为一种独特的分泌途径，可将特定物质运送至细菌。这些MVs，也叫外膜囊泡（OMVs），已在革兰氏阴性细菌中广泛研究和鉴定，而在革兰氏阳性细菌中的研究较为有限。近期研究提供了证据显示，革兰氏阳性细菌也能释放出称为细胞外囊泡（EVs）的球形膜小颗粒。这些EVs将细菌成分传递至宿主细胞，参与了宿主-病原体相互作用，引发细胞毒性效应，增加细菌的致病性。例如，研究表明，源自金葡萄球菌（S. aureus）的EVs能刺激Toll样受体，在上皮细胞和巨噬细胞中诱导促炎细胞因子反应。尽管观察到EVs进入上皮和内皮细胞后增加了屏障通透性，但有关EVs如何破坏AEB完整性的证据还不足。

噬React/自噬是一种传统的溶酶体降解途径，可清除受损细胞器和蛋白质，避免导致多种细胞和器官过度受损和细胞功能障碍。一方面，自噬通过作为对外部刺激的一种保护性反应，例如在缺氧情况下，有助于防止内皮细胞CLDN5的重新分布和异常堆积，从而减轻了BBB功能障碍。但另一方面，自噬过度可能导致自噬细胞死亡，进而导致组织受损。研究指出，自噬可以降解紧密连接蛋白(TJ蛋白)，并提升肠道和呼吸道上皮屏障的通透性。有报道称，S. pneumoniae感染可能在人类肺泡上皮细胞(AECs)、人类角膜上皮细胞和小鼠骨髓来源的中性粒细胞中诱导自噬激活。S. pneumoniae在细胞内可以被杀伤性自噬所识别，同时某些S. pneumoniae的蛋白质被认为是自噬激活的因子，例如表面暴露的胆碱结合蛋白CbpC、能形成孔的致病性链球菌裂素PLY和S. pneumoniae内切蛋白O PepO。然而，与S. pneumoniae感染相关的自噬的AEB破坏的直接证据和基本机制仍未可知，也尚未有关S. pneumoniaeEVs(pEVs)如何操纵这些自噬过程的研究。

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这项研究表明pEVs可以诱导肺泡上皮细胞自噬，造成AEB完整性破坏。研究人员还发现pEVs在A549细胞内部进入导致MAP1LC3/LC3（微管相关蛋白1轻链3）-II水平增加，这是自噬激活和自噬体形成的标志，并促使OCLN（occludin）通过自噬过程降解。此外，研究还鉴定出pEVs中含有真核丝氨酸-苏氨酸激酶(eSTKs)蛋白StkP，其进入细胞内后通过磷酸化BECN1(beclin 1)诱导自噬激活。

综上所述，研究结果表明，作为pEVs的载体的细菌蛋白质StkP能够在肺炎链球菌感染期间诱导宿主自噬，揭示了革兰阳性细菌EVs通过自噬介导的细胞降解途径对造成上皮屏障破坏具有一个先前未知的作用。总的来看，这些发现加深了作者对pEVs及其载体对屏障破坏在细胞内影响的理解，为细菌的致病机制和宿主疾病进展提供了新的见解。

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