科学家发现氯胺酮改变大脑功能的关键细节

找药助理

1171次浏览发布时间：2024-05-22 10:10:54

氯胺酮是世界卫生组织认可的必需药物，被广泛用于不同剂量的镇静、疼痛控制、全身麻醉以及难治性抑郁症的治疗。尽管科学家了解其作用于大脑神经细胞的目标，并观测了其对整体脑功能的影响，但他们对于这两者之间的联系尚不完全清楚。波士顿地区的四家机构研究小组进行了一项新研究，利用之前被忽视的生理细节计算模型填补这一疑问，为认识氯胺酮的作用机制提供了全新的见解。

“这项建模工作有助于揭示氯胺酮如何改变觉醒状态的潜在机制，以及在抑郁症治疗方面的益处。”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所计算神经科学与医学工程系爱德华·胡德·塔普林教授、麻省总医院麻醉师和哈佛医学院教授埃默里·N·布朗表示。

麻省理工学院、波士顿大学、马萨诸塞州总医院和哈佛大学的研究人员称，他们的研究显示(已刊登于《美国国家科学院院刊》)，可协助医生更有效地应用这种药物。

这项研究的首席作者是埃利·亚当（Elie Adam），他是麻省理工学院的研究科学家。埃利·亚当表示：“当医生了解药物使用时的作用机制，他们便有可能利用和调控这一机制。”他即将加入哈佛医学院，并将在那里成立一个实验室。他们在麻省总医院了解如何增强药物的益处并减轻不良反应。

堵住门

这项研究的主要进展是关于生物物理模拟，研究了当氯胺酮阻断大脑皮层中的“NMDA”受体时可能发生的过程。皮层是负责感觉处理和认知等重要功能的外层。通过阻断NMDA受体，可以调节兴奋性神经递质谷氨酸的释放。

当NMDA受体调节的神经元通道打开时，它们常常以缓慢的速度关闭（就像门上配有液压关闭器一样，避免强力关闭），允许离子通过神经元，以调节其电特性，亚当指出。然而，受体通道可以被分子阻断。镁离子的阻挡有助于调控离子的自然流动。氯胺酮则被证明是一种效果特别显著的阻断剂。

阻隔作用可减缓跨神经元膜的电压累积，最终促使神经元“发生尖峰”，即向其他神经元传递电化学信息。电压增高时，NMDA 通道会开启。电压、尖峰和阻隔之间的这种相互关系使得NMDA 受体的活跃速度比其缓慢的关闭速度预示的更快。研究团队的模型比之前的更加深入，阐明了氯胺酮的阻隔和解除阻隔如何影响神经活动。

科学家们利用他们的模型，模拟了不同剂量的氯胺酮对NMDA 受体的影响如何改变大脑网络活动。这个网络模括了皮层中发现的关键神经元类型：一种兴奋性和两种抑制性。该模拟区分了抑制网络活动的“强直”中间神经元和对兴奋性神经元反应更大的“阶段性”中间神经元。

该团队通过模拟成功地再现了在人类志愿者头皮上接受不同剂量氯胺酮时测量到的真实脑电波，以及在植入电极阵列的类似治疗动物中测量到的神经尖峰。在低剂量下，氯胺酮可以增加30-40赫兹快速伽玛范围的脑波功率。在导致意识不清的高剂量下，这些伽玛波会被周期性地“向下”状态中断，只有非常慢的δ波出现在“向下”状态中。对高频波的反复干扰可能破坏整个皮层的通讯，足以扰乱意识。

怎么实现呢？主要的关键在于发现。

他们通过模拟研究了引起这些动态现象的几个重要机制。

研究表明，氯胺酮可能通过抑制某些兴奋性中间神经元来抑制网络活动。根据模型显示，当神经元不发生尖峰时，NMDA受体的自然阻断和解锁动力学可以让微小电流进入。在网络中，处于适当兴奋水平的很多神经元会依赖这种电流来自发发生尖峰。当氯胺酮影响NMDA受体的动力学时，它会突然切断电流，导致这些神经元被抑制。在模型中，虽然氯胺酮同样影响所有神经元，但兴奋性神经元被关闭，因为它们刚好处于兴奋状态。这将释放其他神经元，无论是兴奋性还是抑制性神经元，使它们能够迅速放电并导致氯胺酮引起大脑的兴奋状态。接着，网络中增加的兴奋会快速影响NMDA受体，导致神经元发生尖峰。

另一个预测是这些爆发将会与氯胺酮所观察到的伽马频率波同步。这样是如何实现的呢？研究团队的发现是，阶段性抑制性中间神经元接收到大量兴奋性神经元输入的神经递质谷氨酸刺激，导致其产生剧烈的尖峰放电活动。在这个过程中，它们会向兴奋性神经元释放神经递质 GABA 的抑制信号，从而抑制兴奋性放电，就像是一个幼儿园老师能让整个教室里兴奋的孩子们平静下来一样。这种停止信号会同时传达给所有的兴奋性神经元，持续的时间非常短暂，最终协调它们的活动，产生协调的伽马脑电波。

波士顿大学数学研究助理教授米歇尔·麦卡锡表示，共同通讯作者指出：“个体突触受体 (NMDA) 能够诱发伽马振荡，令人意外的是这些振荡会影响网络级伽马。”“这一发现是依靠使用NMDA 受体的详尽生理模型得出的。这种生理细节层面揭示了不同于通常认知的NMDA 受体的伽马时间尺度。”

那么，当氯胺酮以较高剂量诱导昏迷时，周期性下降状态会如何表现呢？在模拟实验中，由于NMDA受体动力学受损，兴奋性神经元的伽马频率活动无法持续很久。在中间神经元的GABA抑制下，兴奋性神经元很快耗尽能量。这就导致产生下降状态。但是，当它们不再向中间神经元释放谷氨酸时，这些细胞停止产生抑制性的GABA信号。这使得兴奋性神经元能够恢复活力，重新开始一个循环。

抗抑郁药是否相关？

这个模型提出了另一个预测，或许可以帮助解释氯胺酮如何发挥抗抑郁作用。它指出氯胺酮可能会增加γ活性，并在表达VIP肽的神经元中调节γ活性。研究发现这种肽有助于促进健康，例如减少炎症，作用时间比氯胺酮对NMDA受体的作用要长。研究小组提出，仿佛在实验中刺激这些细胞时所观察到的那样，氯胺酮对这些神经元的调节可能会增加有益肽的释放。这也表明氯胺酮的疗效可能不仅仅局限于抗抑郁作用。然而，研究团队承认这种联系属于猜想性质，还需要具体实验来验证。

科佩尔指出：“掌握NMDA受体的亚细胞细节可引起伽马振荡增加，这为氯胺酮治疗抑郁症的新理论奠定了基础。”

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