振奋人心！基因编辑或成视网膜变性治疗新突破
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视网膜变性可能是遗传的，也可能是后天形成的。在前一种情况下，这是一种无法治愈且进行性的疾病。最近发表在《新英格兰医学杂志》上的研究调查了基因编辑的潜在应用，旨在矫治一种称为CEP290的先天性视网膜变性病症，该疾病会导致早期视力丧失。
背景
遗传性视网膜变性是由超过280个基因中的任何一个发生病变引起的。这些变异会造成视网膜的感光细胞（如光感受视锥细胞和视杆细胞）发生故障并死亡，导致患者视力受损。这些疾病是全球致盲的主要原因。
CEP290基因突变会导致CEP290相关视网膜疾病，包括莱伯遗传性视网膜营养不良，患者可能在前十年的生命中部分或全部失明。因此，这是引起儿童遗传性视网膜失明的重要原因之一。
在美国，超过四分之三的人患有这种疾病，其中一种叫做p.Cys998X的单一基因变异。正常的CEP290在转录过程中被插入一个编码片段而受阻。缺乏这种分子会破坏光感受器上纤毛的正常功能。
目前尚无痊愈之法。支持护理包含使用放大镜和盲文，同时进行住宅改造，为视障患者营造一个安全的环境。
在组织级别上，这种情况下因为缺乏纤毛感受，视杆和视锥细胞在视网膜外段表现出组织损失。视网膜周边的视杆细胞丧失，而视锥细胞仍保留在黄斑区域（即视网膜的中心）。
这些病患的视网膜结构和功能之间存在明显的分离。近端视觉通路的组成部分保持完整，暗示这些眼睛中的光感受器可以用于恢复视力。已经尝试了多种方法，包括使用反义寡核苷酸阻断外显子的表达，或将小型 CEP290 基因传递至细胞。
最先进的技术是利用基因编辑并注射EDIT-101。这种技术使用CRISPR与CRISPR相关蛋白9（Cas9）结合，来消除引发疾病的IVS26变异。目前的研究旨在验证这种治疗方法的安全性和有效性。
关于该研究
研究团队选择进行一项开放标签研究，参与者将按照不同剂量递增的方式接受单一药物。这项1-2期研究的目的在于评估药物的安全性，并同时考察次要疗效结果。
安全性评估包括发生不良事件和不可接受的毒副作用，导致无法达到所需剂量的情况。评估疗效的方式有多种，包括矫正视力、视网膜敏感度、与视力相关的生活质量评估和视觉导航移动性测试。
在12名成年人和两名儿童的体内注射了EDIT-101基因。成年人的年龄在17岁至63岁之间不等，儿童分别为9岁和14岁。所有这些人都至少携带一份IV26变体的副本。
每毫升的剂量范围为6×10 11 个病毒载体基因组[vg]至1×10 12 个vg至3×10 12 个vg。两位、五位和五位成人分别接受了低剂量、中剂量和高剂量。孩子们接受了中等剂量。
所有的注射都是针对视力受损的眼睛，也就是研究眼睛。
研究显示了什么？
绝大多数参与者的视力都有显著恶化，表现为1.6 logMAR以下的水平。由此可见，他们的视力只能通过进行伯克利初级视力测试进行评估。所有参与者的光谱感知敏锐度至少提升了3个对数单位，且他们都无法检测到视杆细胞的功能。
然而，就像预期的那样，大部分患者的视网膜厚度都在正常范围之内。
绝大多数不良事件为轻微，约五分之一为中度，仅约40% 与治疗有关。没有发生严重不良治疗事件，也无剂量相关毒性。视网膜结构无异常变化，显示该药物安全性可接受。
根据其效果而言，这项初始研究显示，六位患者的锥视力与基准相比均有明显提升。其中，还有五例呈现出至少一项其他方面的改善。
有九名患者中的至少三分之二显示了改善，这是在最佳视力矫正、红光敏感度或视力活动方面。大约百分之八十的患者在疗效相关结果中至少有一个方面改善，还有百分之六的患者在两个或更多结果上表现出改善。
有4位患者的最佳矫正视力提高了0.3 logMAR，达到了具有临床意义的改善标准。其中，有三人在注射后的第三个月就观察到改善。整组患者该参数的平均改变为-0.21 logMAR。
对于接受中至高剂量的所有参与者中约一半（6/14），研究发现，相较于对照眼，其眼睛对不同频率（红、白、蓝）光的视锥细胞敏感性在视觉上显著增强，甚至有些在三个月内就已经显示出增强效果。在这两种情况下，改善程度达到了>1 logMAR，这是单个视锥细胞所能达到的最大改善。
在基准线时受到最严重影响的患者中，视锥细胞调节的感知程度最为显著。几乎所有改善了锥体功能的患者也显示出一种或多种其他效果的改善。
与基准相比，有意义地提高了四名参与者处理更为复杂课程的能力，其中一名至少持续两年保持了这种进步。
在六位受试者中，视力相关的生活质量评分显著增加，具有临床意义。
这些结果证实了 EDIT-101 在体内基因编辑方面的高效性，对 CEP290 蛋白表达水平的疗效，以及视锥光感受器功能的增强。
结论
一项小规模研究展示了在参与者接受 EDIT-101 治疗后，其安全性较高，并且在视光感受器功能上表现出更优异的视力。这些结果有助于推动CRISPR-Cas9基因编辑在体内治疗CEP290的IVS26变体及其他遗传性视网膜变性疾病的研究。
值得进一步调查的领域包括发现治疗后改善视锥细胞功能并不一定意味着改善视力更好，因为视力是具有临床意义的结果。另外，早期干预可能效果更佳。最后，如果两个基因拷贝都被针对治疗，效果可能更显著。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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